Th17 e a Via da Quinurenina: Entendendo a Neuroinflamação

A relação entre células Th17 e a via da quinurenina é fundamental para compreender a inflamação no sistema nervoso e como terapias complementares podem atuar.

O que é a via da quinurenina?

É o principal caminho metabólico do triptofano, aminoácido essencial do nosso corpo. Produz metabólitos importantes, como quinurenina, quinolinato, ácido quinolínico e picolinato.

A via é ativada pela enzima IDO1, que aumenta em resposta a citocinas inflamatórias, como IFN-γ. Os metabólitos podem ser neurotóxicos ou neuroprotetores, dependendo do equilíbrio no organismo.

Como Th17 interage com essa via?

Citocinas como IL-6, IL-1β e IL-23 estimulam a diferenciação de Th17. Th17 produz IL-17, que aumenta a inflamação, compromete a barreira hematoencefálica e contribui para danos à mielina e aos axônios.

• Th17 é pro-inflamatória, atuando em doenças autoimunes e neurodegenerativas. No SNC, Th17 contribui para:

  • Quebra da barreira hematoencefálica

  • Recrutamento de neutrófilos

  • Ativação da microglia

  • Danos à mielina e axônios, como na esclerose múltipla.

Modulação pela via da quinurenina

• Baixo triptofano: A via da quinurenina consome triptofano, podendo inibir a proliferação de Th17.

• Metabólitos reguladores:

  • Quinurenina e ácido quinolínico atuam sobre receptores como AHR, modulando Th17.

  • Kynurenic acid tem efeito anti-inflamatório.

  • Quinolinic acid pode ser neurotóxico, aumentando a inflamação.

• Equilíbrio crítico: Uma via bem regulada diminui Th17 e protege o sistema nervoso; desregulada, pode agravar doenças neurodegenerativas.

Modulação da via da quinurenina

• Suplementos e nutrientes: Substâncias como N-acetilcisteína, resveratrol, probióticos e triptofano podem favorecer a produção de metabólitos neuroprotetores e reduzir a ativação de Th17.

• Medicação:

  • Agonistas de RORγt: Aumentam resposta imunológica em casos como câncer.

  • Antagonistas de RORγt: Reduzem Th17 em doenças autoimunes ou neurodegenerativas.

  • Medicamentos moduladores: Minociclina e dextrometorfano ajudam na neuroinflamação.

Referência: Vojdani A, Lambert J, Kellermann G. The Role of Th17 in Neuroimmune Disorders: A Target for CAM Therapy. Part III. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2011.

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Importância da biopterina

No vídeo acima conversei sobre o ciclo do 1-carbono. Vimos que o 5-MTHF é essencial para a metilação. Ele também desempenha outra função muito importante. É um cofator para uma enzima chamada tetraidrobiopterina (BH4), também apelidada biopterina.

A tetraidrobiopterina (BH4) é usado como um cofator para enzimas usadas na síntese de alguns neurotransmissores e hormônios realmente importantes que ajudam a manter o humor, a motivação, o foco e a resposta ao estresse. Ela converte triptofano em 5-HTP e, assim, promove o neurotransmissor serotonina (5-HT), que promove o bem-estar, e, em seguida, a melatonina, que promove o sono. Também é usada para converter fenilalanina em tirosina e, em seguida, tirosina em l-dopa, promovendo assim a dopamina, a adrenalina e a noradrenalina.

Feng et al., 2021

Vimos que o 5-MTHF do ciclo do folato está no topo da síntese de alguns dos nossos principais neurotransmissores e hormônios que ajudam a manter nosso engajamento com o mundo e nossa capacidade de aumentar nossas respostas quando necessário. Se o folato, e consequentemente a BH4 não estiverem disponíveis podemos ter desequilíbrios de humor, ficar mais suscetíveis ao estresse, memória e concentração prejudicadas e distúrbios do sono. A BH4 também protege as células nervosas da toxicidade por metais pesados ​​e da depleção de glutationa. A solução simples, antes de analisarmos outros detalhes, é dar suporte ao ciclo do folato, para que haja 5-MTHF suficiente.

No processo de síntese de neurotransmissores, a BH4 doa dois hidrogênios e é convertida em BH2. A enzima QDPR (quinoiddihidropteridina redutase) então recicla a BH2 de volta para BH4.

A reciclagem de BH₂ → BH₄ é feita principalmente por QDPR (enzima dependente de NADH) e, em rotas acessórias, por dihydrofolato reductase (DHFR) — esta última está conectada ao metabolismo do folato e pode ajudar a reduzir BH₂ quando ativada/induzida por folato/ácido fólico. Ou seja: otimizar folato pode modular a via de recuperação através de DHFR.

Os polimorfismos (variações genéticas) da QDPR podem dificultar ainda mais esse processo e podem precisar ser auxiliados pela otimização do suprimento de folato. Os SNPs de QDPR que aparecem com frequência em painéis e em bases públicas (mas na maioria das vezes classificados como benignos/atributos populacionais) incluem — com rsIDs e anotação geral:

• rs1031327 — (NM_000320.3:c.*510C>G) — variante 3'UTR, alta frequência em populações; muitas submissões a ClinVar/gnomAD e geralmente considerada benign/alta AF.

• rs699460 — (NM_000320.3:c.*468A>C) — 3'UTR / catalogada em arrays comerciais (HapMap/assays TaqMan); alta frequência populacional.

Outra importante enzima dependente de metilação nessa via é a PNMT (Feniletanolamina N-metiltransferase), que metila a noradrenalina para formar adrenalina e, portanto, desempenha um papel fundamental na regulação da produção de adrenalina. Variantes da PNMT diminuem sua atividade, resultando em mais noradrenlina em relação à adrenalina, o que tem sido associado à hipertensão. Apoiar esse SNP é otimizar a metilação e a SAMe.

A COMT (Catecol-o-metiltransferase) é talvez uma das enzimas/genes/SNPs mais conhecidos. É uma enzima de desintoxicação vital dependente de metilação, que decompõe dopamina, adrenalina e noradrenalina quando estão elevadas, como em resposta ao estresse.

A COMT lenta pode resultar em uma resposta ao estresse intensificada e prolongada, além de sintomas como irritabilidade e hiperatividade. É claro que nem sempre é ruim. Pode ajudar a manter níveis mais elevados desses hormônios do estresse quando necessário, mantendo-nos focados e com nossos níveis de energia elevados. A COMT também desintoxica outras catecolaminas, como catecol-estrogênios, e assim auxilia no equilíbrio estrogênico. Por outro lado, pessoas com tipos de COMT "mais rápidos" (tipo selvagem) podem desintoxicar esses hormônios do estresse muito rapidamente, resultando em quedas de energia ou fadiga mental. Um SNP de COMT lenta pode ser auxiliado pela otimização do SAMe (e pela redução da SAH, que compete pelo mesmo sítio de ligação) e pelo uso de magnésio, que é um cofator importante. Pode ser útil ser um pouco mais cauteloso com doadores de metil em altas doses, pois eles podem, às vezes, aumentar a resposta ao estresse. Uma dose baixa a moderada pode funcionar melhor e garantir que os níveis de estresse também sejam reduzidos. Para a COMT rápida, precisamos otimizar a síntese de neurotransmissores e hormônios, por meio do suporte ao ciclo do folato, para mantê-los "abastecidos".

De forma semelhante, as enzimas monoamina oxidase (MAO) são importantes para a desintoxicação, juntamente com a COMT. A MAO-A também ajuda a quebrar a noradrenalina, a adrenalina, a serotonina e a melatonina. A MAO-B quebra a histamina, a dopamina, a tiramina e outras aminas. Ambas são relevantes de várias maneiras para auxiliar na desintoxicação de hormônios relacionados ao estresse e podem interagir com a COMT, com efeitos amplificados se os SNPs em ambas estiverem presentes.

Os SNPs da MAO-A lenta estão associados ao aumento da irritabilidade e até mesmo da agressividade (às vezes chamados de "tipo guerreiro"). Da mesma forma, os SNPs da MAO-B lenta podem resultar em excesso de dopamina, o que pode aumentar a resposta ao estresse. Fortaleça as enzimas MAO reduzindo o estresse, otimizando a COMT para auxiliar e utilizando cofatores como vitamina B2, magnésio e zinco. Assim como na COMT, os alelos "selvagens" mais rápidos podem resultar na rápida degradação de serotonina, dopamina, noradrenalina ou adrenalina, o que pode resultar em fadiga, mau humor e até mesmo criar quedas de dopamina que podem alimentar comportamentos viciantes. Você pode fortalecer os SNPs mais rápidos otimizando a síntese desses neurotransmissores e hormônios (biopterina). A atividade da MAO também pode ser reduzida com quercetina e curcumina.

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Integração metabólica em resposta à deficiência de serotonina

O artigo Metabolomics Approach Reveals Integrated Metabolic Network Associated with Serotonin Deficiency (Weng et al., 2015) utilizou uma abordagem metabolômica para identificar biomarcadores e vias metabólicas alteradas associadas à deficiência de serotonina induzida em camundongos por inibidores farmacológicos e alteração genética.

Identificação de biomarcadores:

• pCPA: 21 biomarcadores alterados.

• Tph2-/-: 17 biomarcadores alterados.

• Alterações metabólicas observadas:

  • Aminoácidos: Alterações nos níveis de aminoácidos essenciais e não essenciais.

  • Metabolismo energético: Diminuição nos níveis de intermediários do ciclo de Krebs e ATP.

  • Purinas: Redução nos níveis de nucleotídeos purínicos.

  • Lipídios: Alterações nos perfis de ácidos graxos e lipídios complexos.

  • Microbiota intestinal: Indicações de alterações no metabolismo relacionadas à microbiota.

• Estresse oxidativo:

  • Aumento nos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) e produtos de peroxidação lipídica, sugerindo um estado pró-oxidante.

Vermelho: metabólitos que aumentam na deficiência de serotonina (ou marcadores alterados).

Azul: metabólitos reduzidos.

Preto: conexões enzimáticas ou caminhos principais.

Setas verdes: indica fluxos metabólicos que ligam serotonina a outras vias (lipídios, microbiota).

Integração das Vias Metabólicas

O estudo propõe uma rede metabólica integrada associada à deficiência de serotonina, destacando:

• Interconexões entre vias: Como o metabolismo de aminoácidos influencia o metabolismo energético e lipídico.

• Impacto no ciclo de Krebs: Diminuição na produção de energia celular.

• Alterações na sinalização celular: Possíveis implicações na função neuronal e comunicação celular.

Implicações Clínicas

As alterações metabólicas observadas podem contribuir para condições como depressão e esquizofrenia. A deficiência de serotonina pode estar associada a processos patológicos em doenças como Alzheimer e Parkinson. A identificação de novos biomarcadores pode auxiliar no desenvolvimento de terapias direcionadas (Weng et al., 2015).

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