Genes que influenciam o status de vitamina B12

A deficiência de B12 pode acontecer por vários motivos:

• Redução na capacidade de absorção em idosos e pessoas com doenças inflamatórias intestinais (Crohn, colite ulcerativa), doença celíaca, pacientes pós-cirurgia bariátrica

• Consumo insuficiente, por dietas restritas em B12

• Uso de medicamentos (como metformina, fenformina e inibidores da bomba de prótons)

• Infecção por HIV

• Anemia perniciosa (investigar anticorpos anti-FI)

• Alterações na microbiota intestinal

• Polimorfismos genéticos

Muitos genes influenciam a absorção e metabolismo da B12. Estes genes aprecem circulados na cor azul na imagem abaixo:

Kilpady et al., 2025

1. Início da digestão (boca e estômago)

• Saliva: a vitamina B₁₂ (B₁₂) se liga a proteínas (HC/TCN1, também chamada haptocorrina).

• Estômago: As células parietais produzem ácido e o fator intrínseco (IF), essencial para absorção posterior.

Genes envolvidos: FUT2, FUT6 → relacionados a glicosilação e ao microbioma (influenciam infecções como H. pylori, que pode reduzir absorção).

O FUT2 (fucosiltransferase 2) é um dos genes mais estudados em relação à absorção de B12. Codifica uma enzima responsável por adicionar resíduos de fucose a glicanos, formando antígenos do grupo sanguíneo ABO nas secreções e superfícies mucosas. Ele tem relação tanto com o muco intestinal quanto com a absorção de vitamina B12:

O FUT2 determina o status de “secretor” ou “não-secretor”:

• Secretores: expressam antígenos ABO nas secreções (muco, saliva, leite materno, etc.). Esses glicanos no muco funcionam como “receptores” e “nutrientes” para a microbiota intestinal.

• Não-secretores (FUT2 nulo): não expressam esses antígenos no muco. Indivíduos não-secretores tendem a ter microbiota intestinal diferente (menos Bifidobacterium, por exemplo). Isso influencia barreira mucosa, imunidade e até suscetibilidade a infecções (ex.: norovírus). Indivíduos não-secretores tendem a ter níveis mais baixos de B12. A absorção de B12 no íleo depende do complexo B12–fator intrínseco ligar-se ao receptor cubilina. Acredita-se que isso ocorra porque a alteração no muco e na composição da microbiota afeta a produção, metabolismo ou disponibilidade de B12. Além disso, mudanças nos glicanos podem interferir na interação do fator intrínseco com a mucosa.

  • rs602662 (GG): tem níveis de B12 muito inferiores aos indivíduos AA.

  • rs492602 (AA e AG): possuem menores níveis de B12 do que indivíduos GG

  • rs601338: indivíduos AA tem menor capacidade de fixação de bifidobactéria nas mucosas do trato gastrointestinal, maior tendência à disbiose. Por outro lado, indivíduos GG são mais susceptíveis ao H. pylori, que gera danos à mucosa do estômago e maior interferência na absorção de B12.

2. Duodeno e Íleo terminal

O ácido libera a vitamina B₁₂ ligada às proteínas. A vitamina então se liga ao fator intrínseco (IF) para resistir à degradação.

Genes destacados: PON1, CUBN → participam do transporte do complexo B₁₂-IF através do íleo terminal (absorção intestinal).

• CUBN rs11254363: alelo de risco é o A

3. Circulação no sangue

Após ser absorvida, a vitamina B₁₂ circula ligada a duas proteínas:

• HC (haptocorrina)

• TC/TCN2 (transcobalamina II) → forma biologicamente ativa para entrega aos tecidos.

  • TCN2 rs1801198: G é o alelo de risco

  • TC2 rs9606756: G é o alelo de risco

Estas proteínas ligam-se a TCbIR/CD320 → receptor de transcobalamina que permite a entrada da vitamina nas células.

4. Transporte e processamento intracelular

Uma vez dentro da célula, a vitamina B₁₂ passa por vários compartimentos e proteínas para se tornar funcional:

• Lisosoma: liberação mediada por LMBD1, LMBRD1, ABCD4.

• Citoplasma:

  • MTR (metionina sintase) e MTRR (metionina sintase redutase) usam a forma metilcobalamina.
    MTHFR influencia a regeneração de metilfolato, necessário para a reação da metionina sintase.

• Mitocôndria:

  • MUT (metilmalonil-CoA mutase) usa a forma adenosilcobalamina.

  • MMAB, MMAA, MMACHC → participam da conversão da B₁₂ em suas formas ativas.

  • CLYBL, PRELID2 → envolvidos em transporte/metabolismo mitocondrial.

  • Núcleo: genes regulatórios como DNMT2, MS4A3, relacionados a metilação e regulação epigenética.

5. Armazenamento no fígado

O fígado funciona como reserva principal de vitamina B₁₂, reciclando e redistribuindo conforme necessário. Uma série de outras enzimas podem ser necessárias. Quer aprender mais sobre genética e nutrição? Acesse o curso Genômica nutricional

Alterações no consumo, na saúde dos órgãos ou genéticas podem influenciar os níveis de B12, tornando-os subótimos. Já no caso de aumento exagerado de B12 as causas parecem outras.

B12 pode aumentar muito?

Sim, suplementação exagerada é o principal motivo. Mas B12 também podem aumentar em caso de inflamação ou mesmo câncer. O processo inflamatório estimula os receptores celulares de membrana via Tol/ Like receptor (TLr) desviando a sinalização do IRS ( Insulin receptor substrate ) para via da serina quinase para evitar uma possível acidose metabólica com possível destruição da membrana externa mitocondrial.

Esses mediadores inflamatório aumentam os carreadores Holo Hc, transcobalamina I que carregam uma maior quantidade da vitamina B12 elevando para os níveis para patamares muitas vezes acima de 2000.

Hotamisligil, 2006

Podemos avaliar B12 sérica, Holo TC no plasma, homocisteína, ácido metilmalônico (soro ou urina). Falo destes exames neste outro texto.

Consultas de Nutrição

Consultoria nutricional com Andreia Torres, nutricionista com mestrado, doutorado e mais de 20 anos de experiência profissional. https://andreiatorres.com/consultoria

Barreira hemato-humoral e hemato-tumoral

O termo “barreira hemato-humoral” pode ser entendida como uma barreira fisiológica que envolve componentes do sangue e do sistema imunológico (humoral) para proteger tecidos específicos. Geralmente, ele se relaciona com o conceito de barreiras biológicas que regulam a passagem de moléculas e células do sangue para tecidos específicos, evitando danos ou infecções.

Por exemplo:

1. Barreira hematoencefálica (BHE) – embora chamada de “hematoencefálica”, também poderia ser pensada como hemato-humoral no sentido de controlar a entrada de substâncias do sangue para o cérebro, protegendo-o de toxinas e patógenos.

2. Barreiras imunológicas humoral – envolvem anticorpos presentes no plasma, proteínas do complemento e citocinas que circulam no sangue, impedindo a disseminação de microrganismos para tecidos sensíveis.

3. Barreira placentária – limita a passagem de células e certos anticorpos do sangue materno para o feto.

Então, resumindo: a barreira hemato-humoral se refere à proteção de tecidos por mecanismos presentes no sangue (humor), incluindo anticorpos, proteínas do complemento e outras moléculas imunes, que impedem infecções ou substâncias indesejadas de atingirem órgãos críticos.

O sangue contém componentes humoral (anticorpos, proteínas do complemento, citocinas) que podem:

• Reconhecer células tumorais como “estranhas”.

• Ativar o sistema imunológico para destruir essas células.

Isso é parte da imunovigilância, que é o monitoramento constante do organismo para prevenir que tumores se estabeleçam. Células tumorais muitas vezes desenvolvem mecanismos para driblar essas barreiras, por exemplo:

• Secreção de fatores que inibem anticorpos ou células imunes.

• Alteração de proteínas de superfície para “passar despercebidas” pelo sistema imune.

• Criar um microambiente protetor que impede que células imunes cheguem até elas.

Metástase e barreira hemato-humoral

Quando células tumorais entram na circulação (tornam-se tumores metastáticos):

• Elas encontram a barreira hemato-humoral do sangue e anticorpos circulantes.

• Apenas células com estratégias de evasão conseguem sobreviver, se fixar em outros órgãos e formar novos tumores.

Compreender essa barreira é crucial para:

• Desenvolver imunoterapias (anticorpos monoclonais, vacinas contra tumores).

• Melhorar a entrega de drogas quimioterápicas que precisam atravessar essas barreiras.

E a barreira hemato-tumoral?

A barreira hemato-tumoral (BHT) é um conceito usado em oncologia para descrever as barreiras fisiológicas e estruturais que dificultam a penetração de células do sistema imune ou de fármacos antineoplásicos no interior de um tumor.

Principais componentes da barreira hemato-tumoral:

1. Vasos sanguíneos tumorais anômalos

   • São tortuosos, permeáveis e desorganizados.

   • Podem ter fluxo irregular, causando regiões hipóxicas e com baixa distribuição de fármacos.

2. Matriz extracelular (MEC) densa

   • Rica em colágeno e ácido hialurônico.

   • Funciona como barreira física para difusão de medicamentos.

3. Pressão intersticial elevada

   • O acúmulo de fluido intersticial dentro do tumor dificulta a penetração de moléculas.

4. Células do estroma tumoral

   • Fibroblastos associados ao câncer, células endoteliais e células imunes supressoras formam uma barreira biológica, liberando fatores que limitam o acesso terapêutico.

5. Hipóxia e acidose tumoral

   • Alteram metabolismo local e podem reduzir eficácia de alguns fármacos.

Impacto clínico:

• Quimioterapia: eficácia reduzida, pois a droga não chega uniformemente às células tumorais.

• Imunoterapia: infiltração limitada de linfócitos T citotóxicos.

• Terapia alvo / nanomedicina: estratégias tentam superar essa barreira (ex.: uso de nanopartículas, agentes que degradam MEC, normalização da vasculatura tumoral).

O papel da nutrição

O microambiente tumoral, que inclui a matriz extracelular densa, hipóxia e acidez, pode ser influenciado por fatores nutricionais. Por exemplo:

• Dietas ricas em determinados aminoácidos (como glutamina) podem alterar o metabolismo das células tumorais.

• A ingestão de nutrientes antioxidantes pode impactar o estresse oxidativo e a inflamação no microambiente tumoral.

Relevância: A nutrição pode ajudar a modular o microambiente, possivelmente afetando a permeabilidade da BHT e a resposta a terapias.

A pressão elevada e a hipóxia favorecem adaptações metabólicas das células tumorais. Estratégias nutricionais podem auxiliar a manutenção do estado metabólico do paciente, evitando caquexia e perda de massa muscular, que impactam a tolerância à quimioterapia e imunoterapia. Nutrientes como proteínas de alto valor biológico e água ajudam a manter o equilíbrio hídrico e a composição corporal, indiretamente apoiando a distribuição de fármacos.

A barreira hemato-tumoral limita a infiltração de linfócitos T. Uma boa nutrição pode:

• Apoiar a função imunológica, aumentando a quantidade e atividade das células imunes circulantes.

• Garantir níveis adequados de micronutrientes essenciais (vitaminas A, D, C, zinco, selênio) que participam da resposta imune.

Embora a BHT dificulte a entrada de células T no tumor, pacientes bem nutridos podem ter imunidade mais eficiente, potencialmente ajudando terapias imunológicas.

Precisa de ajuda? Marque sua consulta de nutrição online

Consultas de Nutrição

Consultoria nutricional com Andreia Torres, nutricionista com mestrado, doutorado e mais de 20 anos de experiência profissional. https://andreiatorres.com/consultoria

Como avaliar a vitamina B12?

A vitamina B12 dietética é obtida por meio de alimentos de origem animal. Sua liberação ocorre no estômago por meio de ácido clorídrico e pepsina. Como possui um peso molecular alto, precisa da ajuda de uma série de proteínas para que possa ser absorvida. No estômago, liga-se à haptocorrina, formando um complexo proteico. Uma vez que chega ao duodeno, a B12 é liberada de seu complexo proteico devido às enzimas proteolíticas pancreáticas.

A B12 livre é então ligada ao fator intrínseco (IF). O complexo B12–IF atinge o íleo terminal, onde é absorvido. Depois, o complexo é degradado nos lisossomos e a B12 é ligada à transcobalamina, formando o complexo transcobalamina–B12. A B12 é transportada pelo sistema portal nesta forma complexa, e é absorvida e acumulada pelas células do corpo, onde é convertida em formas metabólicas ativas: Metilcobalamina e Adenosilcobalamina.

A Cubilina é outra proteína envolvida na absorção da vitamina B12. Após a ligação da B12 à Cubilina, o complexo é internalizado nas células do intestino. A partir daí, a B12 é liberada na corrente sanguínea, onde se liga a outra proteína chamada transcobalamina II. Esta proteína transporta a B12 pelo sangue até os tecidos e órgãos do corpo, onde será utilizada, especialmente no fígado e no sistema nervoso.

Vincenti et al., 2021

A B12 é um nutriente essencial para várias funções no corpo, como a formação de glóbulos vermelhos. síntese e manutenção da bainha de mielina, síntese de DNA e neurotransmissores e cofator intracitoplasmático.

Transportadores de B12

Depois de ganhar a corrente sanguínea pode ser transportada por:

1. Holo-HC (Holo-Haptocorrina): 70%

• Haptocorrina (também chamada de transcobalamina I) é uma proteína que se liga à vitamina B12 no estômago e a transporta através do sistema digestivo. Quando a haptocorrina está ligada à vitamina B12, ela se chama Holo-Haptocorrin ou Holo-HC.

• Função: A função do Holo-HC é proteger a vitamina B12 da degradação enquanto ela se move através do trato gastrointestinal, especialmente no ambiente ácido do estômago. Quando o complexo chega ao intestino delgado, a vitamina B12 é liberada da haptocorrina e pode se ligar ao fator intrínseco (FI), permitindo a absorção de B12.

• Não há transportador celular para holohc podendo mascarar deficiência de b12. Normal no sangue mas ao entrega para célula.

2. Holo-TC (Holo-Transcobalamina): fração ativa, promove entrada da b12 nas células.da para dosar. 5%

• Transcobalamina II (ou TC II): proteína que transporta a vitamina B12 através da corrente sanguínea até os tecidos que a utilizam, como o fígado, medula óssea e células nervosas. Quando a transcobalamina II está ligada à vitamina B12, ela se chama Holo-TC ou Holo-TC II. É o padrão ouro para avaliação de B12, mas o exame é caro.

• Função: O Holo-TC é importante porque ele facilita o transporte da vitamina B12 para dentro das células, onde a B12 é usada em várias funções biológicas, como a síntese de DNA e a produção de glóbulos vermelhos.

Avaliação de B12

HoloTC, ácido metilmalônico, vitamina B12 sérica são frequentemente discutidos quando se avalia deficiência de vitamina B12. Vou organizar de forma comparativa para você:

1. Vitamina B12 sérica (plasmática total)

• Vantagens

  • Exame barato e amplamente disponível.

  • Bom para triagem inicial.

• Desvantagens

  • Mede B12 total (ligada à transcobalamina II + haptocorrina), mas só a fração ligada à transcobalamina II (holoTC) é biologicamente ativa.

  • Pode estar normal mesmo com deficiência funcional (“falsos negativos”).

  • Pode estar baixa sem deficiência real (“falsos positivos”), como em gestantes, alcoólicos e alguns idosos.

2. Holotranscobalamina (HoloTC, ou B12 ativa)

• Vantagens

  • Reflete apenas a fração ativa da vitamina B12 (disponível para as células).

  • Mais sensível para detectar deficiência inicial.

  • Menos influenciada por condições secundárias que alteram a B12 total.

• Desvantagens

  • Disponibilidade limitada (nem todos laboratórios oferecem).

  • Custo maior.

  • Valores de referência ainda não totalmente padronizados em todas as populações.

3. Ácido Metilmalônico (MMA) – plasma e urina

• Vantagens

  • É um marcador funcional: o MMA aumenta quando a atividade da B12 como cofator enzimático cai.

  • Muito sensível para deficiência celular de B12.

  • Útil quando há dúvida em casos de B12 sérica limítrofe.

• Desvantagens

  • Não é específico: pode estar elevado em insuficiência renal ou doenças hereditárias do metabolismo.

  • Mais caro e menos disponível que a dosagem simples de B12.

  • Em urina, pode sofrer variação de acordo com hidratação/função renal.

CONSULTA DE NUTRIÇÃO ONLINE

Consultas de Nutrição

Consultoria nutricional com Andreia Torres, nutricionista com mestrado, doutorado e mais de 20 anos de experiência profissional. https://andreiatorres.com/consultoria