Suplementação de melatonina no transtorno afetivo bipolar

A relação entre melatonina e transtorno bipolar (TB) tem atraído cada vez mais atenção nos últimos anos, particularmente em relação aos seus potenciais efeitos terapêuticos e aos mecanismos biológicos subjacentes. Uma variedade de estudos explorou diferentes aspectos dessa relação, incluindo ensaios clínicos, associações genéticas e avaliações do ritmo circadiano.

Uma das principais investigações sobre a eficácia da melatonina no tratamento do transtorno bipolar é a Melatonin In Acute Mania Investigation (MIAMI-UK), que foi um ensaio clínico randomizado que avaliou os efeitos adicionais da melatonina em pacientes com mania aguda. As descobertas indicaram que a melatonina não melhorou significativamente os resultados para pacientes com hipomania ou mania emergentes, sugerindo eficácia limitada neste contexto [1][2]. Contudo, veremos abaixo pesquisas com outras respostas.

Além dos ensaios clínicos, estudos genéticos examinaram a relação entre polimorfismos do gene do receptor de melatonina e transtorno bipolar [3] investigaram polimorfismos específicos nos genes do receptor de melatonina 1A e 1B entre pacientes com transtorno bipolar I, sugerindo uma base genética potencial para diferenças individuais na sinalização da melatonina e suas implicações para a regulação do humor [4]. Da mesma forma, Yang e colaboradores (2021) exploraram a associação entre o gene da arilalquilamina N-acetiltransferase (AANAT) e os padrões sazonais no transtorno bipolar, fornecendo insights sobre como as variações genéticas podem influenciar os ritmos circadianos e sazonais em indivíduos afetados [5].

Medições combinadas de cortisol e melatonina poderiam avaliar efetivamente os ritmos circadianos em pacientes com transtorno bipolar, destacando o potencial de métodos não invasivos para melhorar nossa compreensão dos ritmos biológicos desses pacientes [6]. O impacto da exposição à luz nos ritmos circadianos no transtorno bipolar também foi investigado. Pacientes com transtorno bipolar I exibiram maior sensibilidade a atrasos de fase induzidos pela luz, o que pode ter implicações no gerenciamento de distúrbios do sono e do humor nessa população [7]. Essa sensibilidade ressalta a interação complexa entre fatores ambientais e ritmos biológicos no transtorno bipolar.

Em um ensaio clínico randomizado (RCT) de oito semanas envolvendo 44 pacientes tratados com antipsicóticos de segunda geração (ASGs), a suplementação de melatonina resultou em diminuição da pressão arterial diastólica (5,1 mmHg vs. 1,1 mmHg para placebo, p = 0,003) e ganho de peso atenuado (1,5 kg vs. 2,2 kg para placebo, p = 0,040) [8].

Outro estudo envolvendo adolescentes com transtorno bipolar tratados com olanzapina mostrou que a melatonina inibiu significativamente o aumento dos níveis de colesterol total em comparação ao placebo (p = 0,032) e retardou o aumento da pressão arterial sistólica (1,05 mmHg vs. 6,36 mmHg para placebo, p = 0,023) [9].

Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a melatonina como tratamento adjuvante com lítio e risperidona mostrou melhorias significativas nos sintomas maníacos e no estado clínico geral em episódios agudos de mania (p = 0,021 para pontuações YMRS e p = 0,018 para escala de classificação CGI-I) [10].

Uma revisão sistemática e meta-análise indicaram que a melatonina pode ser benéfica para o gerenciamento de distúrbios do sono no transtorno bipolar, embora a evidência não seja estatisticamente significativa para melhorar a qualidade do sono ou os sintomas depressivos [11].

A melatonina é geralmente bem tolerada com boa aceitabilidade em pacientes com transtornos de humor. Nenhum evento adverso significativo foi relatado nos estudos revisados ​​[8] [9].

Resumo

A suplementação de melatonina em indivíduos com transtorno bipolar parece oferecer benefícios na redução dos efeitos colaterais metabólicos associados ao tratamento antipsicótico, particularmente na redução da pressão arterial e dos níveis de colesterol. Também se mostra promissora como um tratamento adjuvante para mania aguda, embora mais pesquisas sejam necessárias para confirmar sua eficácia na estabilização do humor e no gerenciamento do sono. A melatonina é geralmente segura e bem tolerada, sem efeitos adversos significativos relatados nos estudos revisados. Mais investigações são necessárias para entender completamente seu papel no tratamento do transtorno bipolar, especialmente no que diz respeito a episódios de humor e distúrbios do sono.

Referências:

[1]  Quested et al. Melatonin In Acute Mania Investigation (MIAMI‐UK). A Randomized Controlled Trial of Add‐on Melatonin in Bipolar Disorder,   BIPOLAR DISORDERS,  2020.  
[2]  Quested et al. Melatonin In Acute Mania Investigation (MIAMI-UK). A Randomized Controlled Trial of Add-on Melatonin in Bipolar Disorder,   BIPOLAR DISORDERS,  2020.

[3]  Murray et al. Measuring Circadian Function in Bipolar Disorders: Empirical and Conceptual Review of Physiological, Actigraphic, and Self-report Approache,   BIPOLAR DISORDERS,  2020.
[4]  Mulayim et a. Melatonin Receptor Gene Polymorphism in Bipolar-I Disorder,   ARCHIVES OF MEDICAL RESEARCH,  2021.
[5]  Yang et al. Association Between The Arylalkylamine N-Acetyltransferase (AANAT) Gene and Seasonality in Patients with Bipolar Disorder",   PSYCHIATRY INVESTIGATION,  2021.
[6]  Fang et al. Combined Cortisol and Melatonin Measurements with Detailed Parameter Analysis Can Assess The Circadian Rhythms in Bipolar Disorder Patients,   BRAIN AND BEHAVIOR,  2021.  
[7]  Ritter et al. Supersensitivity of Patients With Bipolar I Disorder to Light-Induced Phase Delay By Narrow Bandwidth Blue Light,   BIOLOGICAL PSYCHIATRY GLOBAL OPEN SCIENCE,  2021.
[8]  Romo-Nava et al. Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects: an eight-week randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled clinical trial. Bipolar disorders (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24636483/

[9]  Mostafavi et al. Melatonin decreases olanzapine induced metabolic side-effects in adolescents with bipolar disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Acta medica Iranica (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25369006/

[10]  Moghaddam et al. Efficacy of melatonin as an adjunct in the treatment of acute mania: a double-blind and placebo-controlled trial. International clinical psychopharmacology (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31743233/

[11]  McGowan et al. Hypnotic and Melatonin/Melatonin-Receptor Agonist Treatment in Bipolar Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS drugs (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35305257/

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Causas dos transtornos de ansiedade

As causas dos transtornos de ansiedade são multifacetadas e envolvem uma interação complexa de fatores biológicos, genéticos, ambientais, demográficos e psicológicos (Craske et al., 2017).

  • Fatores Neurobiológicos: O artigo Anxiety disorders menciona que a neurobiologia dos transtornos de ansiedade individuais é em grande parte desconhecida, mas foram identificadas algumas generalizações para a maioria dos transtornos, como alterações no sistema límbico. Disfunção do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) também é implicada. Regiões cerebrais específicas, incluindo a amígdala (estendida), o hipocampo e o córtex pré-frontal medial (incluindo o córtex pré-frontal ventromedial e o córtex cingulado anterior), estão envolvidas na modulação das respostas relacionadas à ansiedade e a ameaças. O hipotálamo, o mesencéfalo (por exemplo, os núcleos da rafe) e o tronco encefálico (por exemplo, a substância cinzenta periaquedutal) também são implicados. Um modelo influente de sistemas neurais envolve o medo e a ansiedade impulsionados pela amígdala.

  • Fatores Genéticos: Os transtornos de ansiedade têm uma forte base hereditária, com estimativas de herdabilidade entre 30% e 40%, baseadas em estudos com gêmeos. Existe uma considerável sobreposição genética entre os diferentes transtornos de ansiedade e seus sintomas, e essa sobreposição genética se estende à depressão. A expectativa é que a maioria das variantes genéticas associadas aos transtornos de ansiedade contribua para um risco geral relacionado à ansiedade, mas que algumas variantes genéticas sejam específicas para cada transtorno. Estudos colaborativos apontaram para vários genes candidatos como fatores de risco para transtornos específicos, como o transtorno de pânico. Estudos de associação genômica ampla (GWAS) estão começando a identificar marcadores de risco genético para transtornos de ansiedade e traços relacionados à ansiedade, como o neuroticismo.

  • Alterações na microbiota intestinal: Os estudos indicam que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel significativo na saúde mental, incluindo a ansiedade. A revisão sistemática de (Minayo et. al., 2021) sugere que os probióticos podem ter efeitos benéficos na redução da ansiedade, indicando uma possível ligação entre a saúde intestinal e os transtornos de ansiedade.

  • Interações Gene-Ambiente: Fatores de risco (e resiliência) genéticos podem exercer uma influência moderadora na ansiedade no contexto do ambiente. O ambiente pode remodelar a expressão gênica através de mecanismos epigenéticos, alterando as funções cerebrais, o comportamento e o risco de transtornos de ansiedade. O estresse pode ser transmitido ao longo do tempo e entre gerações através de processos epigenéticos. Um exemplo bem estudado é o polimorfismo 5-HTTLPR de SLC6A4 (que codifica o transportador de serotonina), que interage com maus-tratos e outros eventos negativos da vida para aumentar o risco de depressão e sensibilidade à ansiedade (Song et. al., 2021).

  • Experiências Adversas na Infância: PTSD e, em menor grau, outros transtornos de ansiedade têm sido consistentemente associados a experiências adversas na infância, incluindo abuso físico e sexual, separação dos pais e maus-tratos emocionais. A adversidade na primeira infância pode prever o desenvolvimento subsequente de transtornos de ansiedade.

  • Outros Fatores de Risco:

    • Sexo feminino: O sexo feminino quase dobra o risco de transtornos de ansiedade. As diferenças sexuais são relativamente pequenas durante a infância, mas se desenvolvem ao longo da adolescência (Fu et. al., 2020; Lamoureux-Tremblay et. al., 2020) .

    • Histórico familiar: Filhos de indivíduos com pelo menos um transtorno de ansiedade têm um risco duas a quatro vezes maior de desenvolver transtornos de ansiedade, que também se desenvolvem significativamente mais cedo na vida. Ter pais com ansiedade e depressão amplifica esse risco.

    • Temperamento: Vulnerabilidades temperamentais específicas na primeira infância (especialmente temperamentos retraídos ou inibidos) são fatores de risco.

    • Interações parentais: Interações parentais caracterizadas por superenvolvimento e negatividade também são um fator de risco.

    • Relacionamentos com colegas: Redução dos relacionamentos com colegas na infância pode aumentar o risco. Outros estudos mostram o impacto do estresse ocupacional, como aconteceu com profissionais de saúde durante a pandemia (Zhu et. al., 2020; Gupta et. al., 2020).

    • Estressores da vida episódicos: Estressores como dificuldades financeiras, doenças familiares, crises de saúde pública, violência e divórcio em jovens adultos podem prever sintomas e diagnósticos subsequentes de ansiedade (Lamana et. al., 2021, Lima et. al., 2023).

É importante notar que alguns transtornos de ansiedade podem ter idades de início específicas; por exemplo, a maioria dos casos de ansiedade de separação e fobias específicas se desenvolve na infância, e a maioria dos casos de transtorno de ansiedade social se desenvolve na adolescência ou no início da idade adulta. A idade de início para o transtorno de pânico, agorafobia e transtorno de ansiedade generalizada tende a variar, mas geralmente ocorre no início da idade adulta.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Alteração de neurotransmissão serotoninérgica nos transtornos mentais

O papel da neurotransmissão serotoninérgica em várias condições neuropsiquiátricas atraiu atenção significativa na literatura recente. Uma variedade de estudos explorou as implicações da desregulação da serotonina em transtornos como transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), enxaqueca e síndrome de Rett, destacando a complexidade das interações da serotonina com outros sistemas neurotransmissores.

Em relação às causas, fatores genéticos como alteração de DNAJC12 podem levar à neurotransmissão serotoninérgica prejudicada, vinculando distúrbios metabólicos à desregulação da serotonina. Essa conexão ressalta a importância de compreender as vias bioquímicas que influenciam os níveis de serotonina e suas implicações mais amplas para a saúde mental (Porta et. al., 2023).

Também existem evidências do envolvimento de vias serotoninérgicas no TOC, sugerindo que a desregulação neste sistema pode contribuir para a fisiopatologia do transtorno. No entanto, também há a importância de outros sistemas neurotransmissores, incluindo as vias GABAérgica e dopaminérgica, indicando uma abordagem multifacetada para a compreensão do TOC (Szejko et. al., 2020).

Younis e colaboradores (2021) discutem o papel da neurotransmissão serotoninérgica na ponte (protuberância do tronco encefálico), particularmente em relação à modulação da dor em pacientes com enxaqueca. O estudo enfatiza a interconexão dos sistemas glutamatérgico e serotoninérgico na transmissão sensorial, complicando ainda mais a compreensão do papel da serotonina na dor e nos transtornos de humor.

No contexto da síndrome de Rett, Dai e colaboradores (2022) demonstram que o tratamento com um agonista do receptor 5-HT1A pode melhorar os fenótipos associados ao transtorno, resgatando deficiências na neurotransmissão serotoninérgica. Isso sugere que a modulação direcionada dos receptores de serotonina pode oferecer potencial terapêutico em condições caracterizadas pela desregulação do neurotransmissor.

Pesquisas estão sendo desenvolvidas sobre os efeitos ansiolíticos das chalconas sintéticas, que parecem modular a neurotransmissão GABAérgica e serotoninérgica no peixe-zebra. As chalconas são um grupo de compostos precursores na biossíntese de flavonóides e constituem uma das maiores classes de compostos naturais abundantes de interesse medicinal (Awad et al., 2017). O intuito é o desenvolvimento de novos novos compostos para influenciar as vias da serotonina, contribuindo para o controle da ansiedade (Mendes et. al., 2023)

O impacto das intervenções farmacológicas nos sistemas serotoninérgicos também é evidente no trabalho de Estévez-Cabrera e colaboradores (2023), que investiga os efeitos da fluoxetina, um antidepressivo amplamente utilizado. Suas descobertas indicam que o tratamento com fluoxetina pode induzir alterações nos níveis de neurotransmissores e microRNAs circulantes, apoiando ainda mais o papel da serotonina na regulação do humor.

Os efeitos do valproato nas concentrações de neurotransmissores destaca a influência do medicamento na transmissão serotoninérgica em várias regiões do cérebro, sugerindo que agentes farmacológicos podem restaurar o equilíbrio em sistemas neurotransmissores interrompidos por condições como epilepsia (Wisłowska-Stanek et. al., 2024).

Em resumo, a literatura indica que a neurotransmissão serotoninérgica desempenha um papel crítico em vários transtornos neuropsiquiátricos, com evidências apoiando sua desregulação em condições como TOC, enxaqueca e síndrome de Rett. A interação entre a serotonina e outros sistemas neurotransmissores, bem como o potencial para modulação farmacológica, apresenta um caminho promissor para pesquisas futuras e desenvolvimento terapêutico.

Citações:

[1] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=doi.org_10.3389_fpsyt.2020.00681

[2] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=pubmed-34619653

[3] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=pubmed-35795688

[4] https://www.anais.ueg.br/index.php/cepe/article/view/10204/7582

[5] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=doi.org_10.3390_ijms232214025

[6] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=doi.org_10.1080_07391102.2023.2167116

[7] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=pubmed-36852042

[8] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=pubmed-36897462

[9] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=pubmed-38465699

[10] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=pubmed-38519733

[11] https://www.paperdigest.org/paper/?paper_id=pubmed-39798539

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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