Acredita-se que existam fortes determinantes genéticos associados ao pico de massa óssea, renovação óssea e perda óssea. É bem reconhecido que a ação do estrogênio está favoravelmente associada à manutenção da densidade mineral óssea (DMO) após a menopausa e na prevenção subsequente de fraturas. Os genótipos do receptor de andrógeno foram fortemente associados aos quintis da DMO. Os receptores de andrógeno estão presentes em baixa densidade nos osteoblastos, embora uma influência direta nos osteoclastos não tenha sido demonstrada.
A osteocalcina é o componente proteico não-colágeno mais abundante do osso. Acredita-se que a osteocalcina regule a atividade da 1,25-di-hidroxivitamina D. LRP5, proteína 5 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade, é um determinante para a densidade mineral óssea, mostrou uma associação significativa com a DMO.
Polimorfismos do receptor de vitamina D (VDR) foram fortemente associados à densidade mineral óssea (DMO) em alguns estudos, mas não em outros. A proteína morfogenética óssea 2 (BMP-2) desempenha um papel na diferenciação dos osteoblastos. A variação do gene BMP-2 foi previamente associada à osteoporose em várias populações pequenas, mas não foi confirmada de forma confiável em estudos maiores. Portanto, é importante visualizar os fatores de risco genéticos para problemas de densidade mineral óssea como parte de um quadro geral que inclui estilo de vida e dieta.
Quando ativo, o receptor nuclear de vitamina D (VDR) afeta a transcrição de pelo menos 913 genes e impacta processos que vão desde o metabolismo do cálcio à expressão de peptídios antimicrobianos. O VDR é uma espécie de sistema de controle. Pacientes com doenças inflamatórias crônicas e autoimunes costumam ter deficiência de vitamina D. A reposição ativa genes que aliviam os sintomas destas doenças.
Gene VDR
O gene VDR fornece instruções para a produção de uma proteína chamada receptor de vitamina D (VDR), que permite que o corpo responda adequadamente à vitamina D.
Essa vitamina pode ser adquirida de alimentos na dieta ou produzida no corpo com a ajuda da luz solar. A vitamina D está envolvida na manutenção do equilíbrio adequado de vários minerais no corpo, incluindo cálcio e fosfato, que são essenciais para a formação normal de ossos e dentes. Um dos principais papéis da vitamina D é controlar a absorção de cálcio e fosfato dos intestinos para a corrente sanguínea. A vitamina D também está envolvida em vários processos não relacionados à formação óssea.
O VDR se liga (se liga) à forma ativa da vitamina D, conhecida como calcitriol. Essa interação permite que o VDR faça parceria com outra proteína chamada receptor de retinoide X (RXR). O complexo resultante de proteínas então se liga a regiões específicas do DNA, conhecidas como elementos de resposta à vitamina D, e regula a atividade dos genes responsivos à vitamina D. Ao ligar ou desligar esses genes, o VDR ajuda a controlar a absorção de cálcio e fosfato e outros processos.
Uma variante VDR FokI está envolvida com a regulação do açúcar no sangue. Certas mutações VDR se opõem às mutações COMT na regulação dos níveis de dopamina.
Uma mutação VDR TaqI++ significa que uma pessoa é menos sensível a mudanças de humor ao tomar níveis de suplemento do grupo metil. Uma mutação VDR Taq1 pode resultar em comportamentos opostos a certas mutações COMT.
O receptor de vitamina D desempenha um papel importante na regulação do ciclo capilar. A perda de VDR está associada à perda de cabelo em animais experimentais. Os glicocorticoides são conhecidos por diminuir a expressão de VDR, que é expressa na maioria dos tecidos do corpo e regula o transporte intestinal de cálcio, ferro e outros minerais. A variante VDR BsmI tem sido associada à baixa densidade mineral óssea e à osteoporose.
Mutações no gene VDR causam raquitismo dependente de vitamina D tipo 2 (VDDR2), também conhecido como raquitismo hereditário resistente à vitamina D. Esse distúrbio do desenvolvimento ósseo é caracterizado por baixos níveis de cálcio (hipocalcemia) e fosfato (hipofosfatemia) no sangue, o que leva a ossos moles e fracos (raquitismo) que são propensos a fraturas. Uma característica comum dessa condição são pernas arqueadas.
As mutações do gene VDR que causam essa condição impedem que a proteína VDR funcione corretamente. Algumas alterações no gene VDR levam a uma versão anormalmente curta da proteína VDR; outras resultam na produção de um receptor anormal que não pode se ligar ao calcitriol, ao RXR ou ao DNA. Apesar de muito calcitriol no corpo, o VDR alterado não pode estimular a atividade genética importante para a absorção de minerais. A falta de absorção de cálcio e fosfato nos intestinos retarda a deposição desses minerais no osso em desenvolvimento (mineralização óssea), o que leva a ossos moles e fracos e outras características do VDDR2.
A hipocalcemia também causa fraqueza muscular e convulsões em alguns indivíduos afetados. A maioria das mutações do gene VDR prejudica o crescimento do cabelo, levando à alopecia; no entanto, mutações que bloqueiam a capacidade do VDR de interagir com o calcitriol não causam alopecia, indicando que o calcitriol não é necessário para o papel do receptor no desenvolvimento do cabelo.
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