Genes e evolução

O cérebro cresceu e três genes quase idênticos podem ajudar a explicar como 0,5 litro de matéria cinzenta nos primeiros ancestrais humanos se tornou o órgão de 1,4 litro que tornou nossa espécie tão bem-sucedida e distinta. Os genes recém-identificados também podem ajudar a explicar como o desenvolvimento do cérebro às vezes dá errado, levando a distúrbios neurológicos.

A Evolução dos Genes e Sua Relação com a Expansão do Cérebro Humano

A descoberta de novos genes, descendentes de um antigo gene de desenvolvimento, revelou mais sobre a complexa evolução do cérebro humano. Um exemplo disso são os genes NOTCH2NL, que desempenham um papel fundamental no aumento do número de células nervosas no cérebro. Esses genes são um reflexo de duplicações genéticas ocorridas ao longo de milhões de anos, com implicações diretas no desenvolvimento cerebral humano, especialmente durante a expansão do cérebro de nossos ancestrais.

O gene NOTCH2, que controla o desenvolvimento em diversas espécies, sofreu uma duplicação acidental em um ancestral de primatas, dando origem aos NOTCH2NL. Estudos recentes demonstraram que esses genes, presentes em humanos, desempenham um papel crucial na neurogênese (formação de novos neurônios), com a capacidade de gerar mais células-tronco e evitar que elas se especializem muito cedo. Isso resulta em uma maior produção de neurônios e pode explicar, em parte, a complexidade do cérebro humano.

O neurobiologista Pierre Vanderhaeghen e sua equipe, ao estudar a atividade desses genes, observaram um aumento significativo no número de células-tronco e, consequentemente, na formação de neurônios quando ativaram os NOTCH2NL em cultura de tecido cerebral. Essa descoberta complementa outra pesquisa, que mostrou que, ao inserir o gene NOTCH2NL humano em embriões de camundongos, o tecido cerebral produziu mais células-tronco, sugerindo que esse gene humano prolonga a capacidade dessas células se replicarem antes de se especializarem.

Esses achados são fundamentais, pois abrem portas para entender a neurobiologia da inteligência humana. Embora muitos fatores influenciem a inteligência, a genética tem um papel importante na formação das estruturas cerebrais responsáveis pelas capacidades cognitivas. Estudo após estudo tem revelado que a inteligência humana é poligênica, ou seja, controlada por múltiplos genes, sendo os NOTCH2NL um exemplo claro dessa complexidade.

Além disso, os genes NOTCH2NL estão localizados em regiões do DNA associadas a doenças neurológicas, como autismo e esquizofrenia. Isso destaca não apenas sua importância no desenvolvimento normal do cérebro, mas também como a desregulação desses genes pode estar ligada a distúrbios neurológicos.

A crescente compreensão desses genes e sua função celular pode levar a insights sobre a base biológica da inteligência, que está intimamente ligada à estrutura e função do cérebro. Estudos genéticos mais amplos e o mapeamento de regiões não codificantes do genoma humano estão desvendando como essas variações genéticas influenciam o desenvolvimento cerebral e, consequentemente, as capacidades cognitivas.

Essa pesquisa não apenas ajuda a explicar como os humanos se destacam em inteligência, mas também como as variações genéticas podem contribuir para a evolução do nosso cérebro. A partir dessas descobertas, é possível que surjam novas abordagens para tratar distúrbios cerebrais e melhorar a compreensão das capacidades cognitivas humanas.

A Inteligência Humana: Base Biológica e Desafios na Compreensão

A inteligência, uma habilidade fundamental para a adaptação ao ambiente e a tomada de decisões, é um traço amplamente estudado, mas ainda não completamente compreendido. A inteligência humana é influenciada por uma combinação de fatores genéticos e ambientais, sendo um traço poligênico, ou seja, controlado por vários genes com efeitos pequenos, mas cumulativos. O uso de estudos de associação do genoma (GWAS) tem sido uma das ferramentas mais importantes na busca pelos genes responsáveis pela inteligência.

Recentemente, a identificação de 206 loci genômicos relacionados à inteligência destacou como a variabilidade genética desempenha um papel crucial no desenvolvimento cerebral e nas funções cognitivas. Esses estudos demonstram que, embora a inteligência seja altamente herdada, com cerca de 50% a 80% de sua variação explicada geneticamente, ela é influenciada por muitos genes que interagem de maneiras complexas.

A maior parte das variações genéticas associadas à inteligência está em regiões não codificantes do genoma, que controlam a expressão dos genes, em vez de codificar diretamente proteínas. Estudos recentes identificaram que essas regiões regulatórias têm um papel fundamental na neurogênese e na expansão cortical em humanos, o que é crucial para o desenvolvimento das habilidades cognitivas.

Apesar dos avanços, ainda há desafios para entender completamente como a genética se traduz em função cerebral. Isso ocorre porque os efeitos de muitos genes são extremamente pequenos e os mecanismos exatos de como esses genes afetam as células cerebrais ainda estão sendo desvendados. No entanto, essas pesquisas fornecem uma base sólida para explorar os fatores biológicos que contribuem para a inteligência humana, além de apontar para possíveis novas formas de entender e tratar doenças cerebrais.

A busca pela base biológica da inteligência humana continua a evoluir, com descobertas sobre genes como os NOTCH2NL oferecendo pistas valiosas sobre como a expansão do cérebro humano ocorreu.

À medida que novas tecnologias e abordagens permitem uma compreensão mais detalhada dos mecanismos genéticos e moleculares, é provável que surjam novas possibilidades para melhorar nossa compreensão das capacidades cognitivas e o tratamento de distúrbios cerebrais. A jornada para desvendar os segredos da inteligência humana está apenas começando.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/

Modulação intestinal para redução do peso e melhoria do humor

Melhorando o intestino, melhoramos o cérebro. E existem muitas formas de fazer isto como o uso de polifenóis e de probióticos. Em um estudo uma mistura de probióticos sobre dois desfechos principais: adiposidade abdominal (acúmulo de gordura na região abdominal) e estado antioxidante (a capacidade do organismo de neutralizar o estresse oxidativo).

Mulheres com excesso de peso ou obesidade receberam Simfort, uma mistura probiótica (Lactobacillus acidophilus e casei; Lactococcus lactis; Bifidobacterium bifidum e lactis; ( n = 21) ou placebo (n = 22) durante 8 semanas. Ambos os grupos receberam também uma prescrição dietética.

A composição corporal foi avaliada por antropometria e absorciometria de raios X de dupla energia. Foram analisados ​​o perfil lipídico, o produto de acumulação lipídica, os ácidos gordos plasmáticos, o lipopolissacárido, a interleucina-6, a interleucina-10, o fator de necrose tumoral-α, a adiponectina e as atividades das enzimas antioxidantes.

Em comparação com o grupo de intervenção dietética, o grupo de intervenção dietética + mistura de probióticos apresentou uma maior redução da circunferência da cintura (-3,40% vs. -5,48%, P = 0,03), relação cintura -altura (-3,27% vs. -5,00%, P = 0,02), índice de conicidade (-2,43% vs. -4,09% P = 0,03) e ácidos gordos polinsaturados plasmáticos (5,65% vs. -18,63%, P = 0,04) e um aumento da atividade da glutationa peroxidase (-16,67% vs. 15,62%, P < 0,01).

A suplementação de uma mistura probiótica reduziu a adiposidade abdominal e aumentou a atividade das enzimas antioxidantes de forma mais eficaz do que uma intervenção dietética isolada (Gomes et al., 2017).

Como a suplementação de probióticos melhora a saúde metabólica?

O microbioma intestinal influencia a homeostase energética e a inflamação. Algumas bactérias intestinais ajudam a reduzir a permeabilidade intestinal, diminuindo inflamações crônicas e aumentando a sensibilidade à insulina.

Ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) produzidos pelas bactérias a partir da fermentação de fibras têm papel crucial no controle de peso, inibindo o acúmulo de gordura. Em indivíduos com obesidade, os níveis de AGCC costumam estar reduzidos devido a alterações no microbioma.

Bactérias boas também beneficiam-se de compostos bioativos. Metabólitos derivados do triptofano e bactérias específicas regulam a inflamação e o metabolismo em tecidos adiposos.

Na obesidade, há uma produção excessiva de citocinas inflamatórias pelos adipócitos. Estas citocinas atravessam a barreira hemato encefálica e chegam até o cérebro provocando ativação da micróglia ( o sistema imune do cérebro).

A ativação da micróglia provoca redução da produção de serotonina e aumento dos níveis de glutamato no cérebro, aumentando as chances de alterações de humor, sono, fadiga, percepção de dor, além de alterações cognitivas.

Estudos mostram que a suplementação de resveratrol e de curcumina melhoram a composição da microbiota e conferem neuroproteção. A curcumina também altera a razão de bactérias benéficas/patogênicas, com aumento da abundância de bifidobacterias e lactobacilos e reduzindo enterobactérias, enterococos e outras bactérias com perfil mais inflamatório (Di Meo et al., 2019).

O cérebro inflamado (neuroinflammaging) é caracterizado por uma regulação negativa do sistema vitagênico, de regeneração e reparo celular (Hsp 70, γ-GCS, HO-1, Trx e Sirt1) e da atividade do Nfr2 com a consequente regulação positiva da ativação do NF-κB. O aumento da ativação do NF-κB, também através dos recetores semelhantes a ferramentas 4 (TLR4), induz, por sua vez, o aumento de fatores pró-inflamatórios, como o TNFα, IL1b, IL6, COX2 e iNOS. O desequilíbrio entre as moléculas anti-(IL10) e pró-inflamatórias leva a um aumento da inflamação, estabelecendo-se um círculo vicioso que favorece a neuroinflamação.

Efeitos neuroprotetores da curcumina (Scuto et al., 2019).

A curcumina é neuroprotetora pois induz a sobre-regulação do sistema vitagênico e do Nrf2, inibindo a ativação do NF-κB e, em seguida, quebrando o círculo vicioso da doença neurodegenerativa. Assim, polifenois como a curcumina possui efeito no intestino e direto cerebral.

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Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/

CURCUMINA E O CÉREBRO

Os curcuminoides também tem um impacto no cérebro. A curcumina é o principal curcuminoide (60-70%) do rhizoma de Curcuma longa. É um polifenol com diversas propriedades bioativas.

A curcumina ao ser metabolizada no corpo produz vários metabólitos, mostrados na figura abaixo. Por conta da transformação da curcumina nestes metabólitos, a biodisponibilidade cai. Quando unimos curcumina com piperina a glucoronidação hepática e intestinal é reduzida, menos metabólitos são produzidos e a biodisponibilidade da curcumina aumenta.

A curcumina é um dos curcuminoides do açafrão que protegem o LDL-c contra a oxidação, reduzindo o risco de aterosclerose. Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo feito com 227 participantes diagnosticados com diabetes tipo 2, foi demonstrado que a suplementação crônica do extrato de cúrcuma por 1 ano, reduziu de forma significativa a velocidade da onda de pulso, o padrão-ouro para avaliar aumento da rigidez arterial (Yaikwawong et al., 2024).

Também foi demonstrado que a suplementação com extrato de cúrcuma reduziu biomarcadores de risco cardiometabólico, incluindo níveis de hemoglobina glicada, LDL e LDL pequena, densa e de baixa. Proteína C-reativa de alta sensibilidade, interleucina-1 beta, interleucina-6, fator de necrose tumoral alfa, glicemia em jejum e HOMA-IR também foram significativamente menores no grupo da curcumina. As doses utilizadas no estudo foram de 6 cápsulas por dia, em que cada cápsula continha 250 mg de curcuminoides, ou seja, 1500 mg de curcuminoides ao dia.

Sua capacidade antioxidante e anti-inflamatória é crucial para o tratamento de diversas doenças crônicas, como doenças cardiovasculares, câncer, doenças autoimunes e neurodegenerativas. Estudos pré-clínicos têm mostrado que a curcumina pode desempenhar um papel importante na proteção do sistema nervoso, ajudando a tratar doenças como Alzheimer, Parkinson, esclerose múltipla e até mesmo traumatismos cerebrais. No entanto, a absorção limitada e a baixa solubilidade em água dificultam sua eficácia terapêutica. Diversas estratégias, como o uso de adjuvantes, nanomateriais e complexos de fosfolipídios com curcumina, estão sendo estudadas para superar essas limitações.

A Nanoentrega como Estratégia Promissora

Existem abordagens para melhorar a biodisponibilidade e a eficácia da curcumina como o desenvolvimento de sistemas de nanoentrega. Exossomos, vesículas de tamanho nano produzidas pelas células, têm sido investigados como sistemas eficazes de entrega de curcumina, especialmente para doenças do sistema nervoso central (SNC), devido à sua biocompatibilidade e capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (BBB).

Nanocápsulas possuem um núcleo onde o fármaco é confinado por uma membrana polimérica, enquanto as nanossferas têm o fármaco distribuído uniformemente na matriz. Além disso, a encapsulação de curcumina em nano-carregadores como lipossomos e nanopartículas tem mostrado eficácia superior à da curcumina livre, aumentando sua estabilidade e tempo de meia-vida, além de protegê-la da degradação enzimática e por pH.

Uma das técnicas promissoras é a dispersão sólida amorfa (ASD), que aumenta a dissolução de compostos insolúveis em água, melhorando a bioatividade da curcumina. Estudos mostraram que formas de curcumina em ASD aumentaram a citotoxicidade e a permeabilidade das células de glioblastoma U87, além de serem 19 vezes mais eficientes em termos de biodisponibilidade em comparação com a curcumina pura.

Eficiência da Nanoencapsulação da Curcumina na Superação da Barreira Hematoencefálica (BBB)

A barreira hematoencefálica (BBB) é um desafio significativo para a entrega de medicamentos ao sistema nervoso central (SNC), uma vez que impede a passagem de muitas substâncias. No entanto, a utilização de nanoportadores tem se mostrado uma estratégia eficaz para contornar essa limitação. As nanopartículas com tamanho inferior a 200 nm e carga positiva atravessam a BBB mais facilmente. Além disso, a modificação das superfícies das nanopartículas com ligantes específicos, como proteínas que se ligam a receptores de transferrina ou albumina, aumenta a eficácia da entrega de medicamentos.

Estudos indicam que as nanopartículas podem atravessar a BBB por diferentes mecanismos, como transcitoses mediadas por receptores ou adsorção, facilitando a entrega de fármacos no cérebro. A modificação de nanopartículas com peptídeos penetrantes celulares (CPPs) tem mostrado resultados promissores para melhorar a eficiência da superação da BBB.

Estudos mostram que a curcumina encapsulada em nanopartículas pode reduzir danos neuronais e combater o estresse oxidativo, um fator crítico no avanço dessas doenças. Por exemplo, um estudo com curcumina encapsulada em lactoferrina modificada, utilizando nanopartículas de 100 nm, demonstrou eficácia na redução do estresse oxidativo e da formação de placas de β-amiloide, associadas à doença de Alzheimer. Outro estudo com nanopartículas de PLGA-PEG modificadas com o peptídeo B6 mostrou redução significativa na formação de depósitos de β-amiloide no hipocampo.

Além disso, nanopartículas lipossômicas de curcumina, como o Lipocurc, têm mostrado um efeito epigenético promissor no tratamento de Parkinson, inibindo a metilação do DNA e melhorando o desempenho motor em modelos animais de PD. Essas evidências sugerem que a curcumina nanoencapsulada pode ser uma ferramenta eficaz na modulação de doenças neurodegenerativas, oferecendo novas possibilidades terapêuticas para condições do SNC.

Eficácia da Curcumina Nanoencapsulada no Tratamento de Glioblastoma

Diversos estudos indicam o uso da curcumina como adjuvante no tratamento de Glioblastoma Multiforme (GBM). Modelos experimentais com diferentes tipos de células de GBM (HSR-GBM11, JHH-GBM14, hU251MG, U87MG, GL261, F98, C6, N2a) tratadas com curcumina nanoencapsulada apresentaram resultados positivos, como maior eficácia na entrada das células por endocitose, aumento da apoptose, indução de autophagy, bloqueio do ciclo celular na fase G2/M, e redução da proliferação celular e formação de neurossferas tumorais. Esses efeitos foram significativamente mais eficazes do que a curcumina livre.

Uma abordagem interessante envolveu nanopartículas biodegradáveis conjugadas com anticorpos para melhorar a eficiência fotodinâmica da curcumina em células de glioblastoma. Essa técnica demonstrou resultados eficazes, promovendo a liberação da curcumina, a internalização celular, e a indução de citotoxicidade e fototoxicidade.

Outro estudo mostrou que 80 mg de curcumina encapsulada em nano micelas foi capaz de suprimir o crescimento celular da linhagem U373, modulando as vias de sinalização Wnt e NF-κB, levando à parada do ciclo celular na fase G2/M e induzindo morte celular.

Além disso, a curcumina dendrossomal (DNC) inibiu a proliferação celular em U87MG de forma dependente do tempo e da dose. Quando administrada juntamente com a sobre-expressão de p53, houve um aumento na apoptose celular.

Em um estudo clínico com 13 pacientes com glioblastoma, a administração oral de curcuminoides nanoencapsulados (70 mg de curcumina) mostrou que a curcumina foi absorvida pelas células tumorais e pode influenciar o metabolismo energético intratumoral.

O uso de curcumina nanoencapsulada, como as nanopartículas C-LNCs de 196 nm, resultou em uma diminuição maior do tamanho do tumor cerebral e aumento da sobrevida em modelos murinos. Outras formas de curcumina, como curcumina linkada a anticorpos ou curcumina fitossomal, mostraram uma taxa de remissão completa em 60% dos modelos de glioblastoma.

Finalmente, a curcumina encapsulada em matrizes de polissacarídeos, como o ácido hialurônico e a quitosana, demonstrou boa penetração pela barreira hematoencefálica (BHE) e eficácia no tratamento de células de glioma C6.

Exossomos como Sistema Inovador de Liberação para Curcumina

Exossomos (EXOs), pequenas vesículas naturais de tamanho entre 30 e 150 nm, têm atraído atenção devido ao seu grande potencial de direcionamento celular, biocompatibilidade, capacidade de penetrar barreiras biológicas e promover a comunicação intercelular. Eles podem ser isolados de líquidos corporais como sangue e fluido cerebroespinhal e têm aplicações terapêuticas, incluindo na entrega de compostos bioativos como a curcumina.

Os exossomos podem ser carregados com curcumina de maneira ativa ou passiva. A carga ativa, que pode ser realizada por sonicação, extrusão, eletroporação ou ciclos de congelação-descongelamento, aumenta a eficiência de carga dos exossomos. No entanto, esse processo pode comprometer algumas das características naturais dos exossomos, como suas propriedades de direcionamento.

Exossomos encapsulados com curcumina demonstraram melhorar a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade do composto. Isso é particularmente relevante, uma vez que a curcumina é uma molécula hidrofóbica e sua incorporação em exossomos facilita a absorção celular.

Estudos recentes mostraram que exossomos encapsulados com curcumina têm efeitos terapêuticos tanto in vitro quanto in vivo, incluindo propriedades anticancerígenas, anti-inflamatórias e de proteção cerebral. Em modelos de inflamação cerebral induzida por LPS e em encefalomielite autoimune, a administração nasal de exossomos com curcumina reduziu a ativação de células microgliais inflamatórias. Além disso, exossomos de curcumina ajudaram na recuperação de lesões cerebrais induzidas por derrame em camundongos diabéticos tipo 1, promovendo a sobrevivência neuronal e restaurando a função cognitiva.

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Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/