Os antimetabólitos são medicamentos que interferem em processos metabólicos essenciais para o funcionamento e a multiplicação das células. Na oncologia, são utilizados principalmente porque muitas células tumorais apresentam elevada atividade proliferativa e dependem intensamente da síntese de DNA e RNA para se multiplicarem.
Esses fármacos atuam, em geral, imitando moléculas naturalmente utilizadas pelas células ou bloqueando enzimas necessárias à produção dos componentes do material genético. Dessa forma, dificultam a replicação do DNA e podem impedir a divisão celular, contribuindo para controlar o crescimento tumoral.
Apesar de alguns desses medicamentos terem sido desenvolvidos há várias décadas, continuam a desempenhar um papel importante no tratamento de diferentes neoplasias, incluindo leucemias e cânceres de mama e colorretal.
Os antimetabólitos podem ser classificados em três grupos principais:
Análogos de purinas: incluem a 6-mercaptopurina, a 6-tioguanina e a azatioprina. Interferem no metabolismo das purinas, componentes fundamentais dos ácidos nucleicos.
Análogos de pirimidinas: incluem o 5-fluorouracil, o tegafur e a capecitabina. Interferem na síntese e na utilização de nucleotídeos, comprometendo a produção de DNA e RNA.
Antifolatos: incluem o metotrexato, o pemetrexede e o raltitrexede. Inibem etapas do metabolismo do folato, reduzindo a disponibilidade de moléculas necessárias à síntese de nucleotídeos.
Fonte da imagem: clinpgx
Alguns desses fármacos também são utilizados fora da oncologia. O metotrexato e a azatioprina, por exemplo, são empregados no tratamento de determinadas doenças inflamatórias e autoimunes, embora apresentem mecanismos de ação e perfis de segurança que exigem acompanhamento clínico.
O papel do folato no metabolismo celular
O folato, também conhecido como vitamina B9, é indispensável para diversas reações bioquímicas. Uma das suas funções mais importantes consiste em participar do chamado metabolismo de um carbono, uma rede de reações que transfere pequenas unidades de carbono entre moléculas e permite a síntese de compostos essenciais ao organismo.
O folato participa de processos fundamentais, como:
Síntese de purinas e timidilato, necessários à formação do DNA.
Replicação do material genético e divisão celular.
Remetilação da homocisteína em metionina.
Produção de S-adenosilmetionina (SAM), principal doador de grupos metil em numerosas reações celulares.
Regulação epigenética, incluindo a metilação do DNA e de proteínas associadas à cromatina.
Essas funções demonstram que o metabolismo do folato não está relacionado apenas à nutrição ou à prevenção de deficiências vitamínicas. Trata-se de uma rede bioquímica central para a manutenção e a renovação dos tecidos.
O organismo obtém folato principalmente por meio da alimentação, especialmente de hortaliças de folhas verdes, leguminosas e outros alimentos que contribuem para a ingestão de vitamina B9. O ácido fólico é a forma sintética utilizada em suplementos e em alimentos fortificados.
Após a absorção, essas formas participam de processos metabólicos que originam diferentes derivados ativos do folato. Essas reações ocorrem em compartimentos celulares como o citoplasma e as mitocôndrias, envolvendo enzimas que atuam de maneira coordenada.
Por que o metabolismo do folato é um alvo dos antimetabólitos?
As células necessitam produzir continuamente os componentes do DNA para se multiplicarem. Como o metabolismo do folato fornece unidades de carbono necessárias à síntese de purinas e timidilato, a interrupção dessa via pode comprometer a replicação do material genético.
É precisamente essa dependência que torna o metabolismo do folato um alvo terapêutico relevante.
O metotrexato, por exemplo, inibe principalmente a di-hidrofolato redutase (DHFR), uma enzima envolvida na regeneração do tetraidrofolato, forma necessária para diversas reações biossintéticas. O 5-fluorouracil, por sua vez, origina metabólitos que inibem a timidilato sintase (TYMS), reduzindo a produção de timidilato, indispensável à síntese do DNA.
Embora atuem por mecanismos distintos, esses medicamentos podem convergir para um resultado semelhante: a redução da capacidade celular de produzir DNA funcional e de se multiplicar.
A relação entre os antimetabólitos e o metabolismo do folato, contudo, não é idêntica para todos os fármacos. Alguns interferem diretamente nas enzimas dessa via, enquanto outros afetam etapas relacionadas à utilização dos nucleotídeos ou dependem do metabolismo celular para serem convertidos em formas farmacologicamente ativas.
A relação entre nutrição e tratamento farmacológico
Do ponto de vista nutricional, compreender o metabolismo do folato é especialmente importante porque a disponibilidade de vitamina B9 influencia processos relacionados à síntese do DNA, à divisão celular e à metilação.
Entretanto, é fundamental distinguir duas situações: a manutenção de um estado nutricional adequado e a tentativa de modificar a ação de um medicamento por meio da alimentação ou da suplementação.
Uma ingestão insuficiente de folato pode comprometer funções fisiológicas, sobretudo em tecidos com elevada renovação celular. Por outro lado, não é correto concluir que aumentar o consumo de folato irá melhorar a eficácia dos antineoplásicos ou reduzir seus efeitos adversos.
A relação depende do medicamento utilizado, do mecanismo farmacológico, do estado nutricional do paciente e do contexto clínico.
No caso do metotrexato, por exemplo, a suplementação de ácido fólico ou de outras formas de folato pode ser indicada em determinados protocolos, especialmente no tratamento de doenças inflamatórias, para reduzir alguns efeitos adversos. Na oncologia, entretanto, a utilização de folatos depende do esquema terapêutico. A leucovorina, também denominada ácido folínico, é empregada em contextos específicos para modular a ação de determinados medicamentos, podendo tanto resgatar células dos efeitos tóxicos do metotrexato como potencializar a atividade do 5-fluorouracil.
Esses efeitos aparentemente opostos demonstram que a interação entre nutrientes, vias metabólicas e medicamentos não pode ser interpretada de forma simplista.
Por isso, pessoas em tratamento com antimetabólitos não devem iniciar, suspender ou modificar a suplementação de ácido fólico sem orientação da equipa médica responsável.
Suplementar ou não suplementar?
Existem três situações importantes:
Ácido fólico + metotrexato em doenças inflamatórias
O ácido fólico pode reduzir efeitos adversos, como alterações gastrointestinais e elevação de enzimas hepáticas, sem comprometer significativamente o controlo da doença em muitos pacientes.
Leucovorina + metotrexato em altas doses
A leucovorina, ou ácido folínico, fornece folatos reduzidos que contornam o bloqueio da DHFR. É utilizada como resgate para proteger células saudáveis após determinados esquemas de metotrexato, sem eliminar necessariamente o efeito antitumoral.
Leucovorina + 5-fluorouracil
Aqui acontece algo diferente: a leucovorina estabiliza o complexo entre o metabólito ativo do 5-fluorouracil e a timidilato sintase, intensificando a inibição dessa enzima e, consequentemente, o efeito antitumoral.
Combinações farmacológicas e sobreposição de efeitos adversos
A combinação de antimetabólitos com outros agentes antineoplásicos é uma estratégia frequente na oncologia. A utilização de medicamentos com mecanismos complementares pode aumentar a eficácia terapêutica e reduzir a probabilidade de resistência tumoral.
Um exemplo é a associação de metotrexato e 6-mercaptopurina em determinados protocolos de tratamento da leucemia linfoblástica aguda.
Entretanto, a combinação de medicamentos exige atenção à toxicidade. A interferência em processos essenciais à proliferação celular pode afetar não apenas as células tumorais, mas também tecidos saudáveis com elevada renovação, como a medula óssea e a mucosa gastrointestinal.
Entre os efeitos adversos que podem ocorrer, dependendo do fármaco e do esquema terapêutico, encontram-se alterações hematológicas, mucosite, náuseas, diarreia e comprometimento da função hepática.
A avaliação nutricional é relevante nesse contexto porque alterações gastrointestinais, redução do apetite, inflamação e alterações metabólicas podem comprometer a ingestão alimentar e o estado nutricional. O acompanhamento deve considerar a tolerância alimentar, a adequação energética e proteica, a hidratação e as necessidades específicas de cada paciente.
Farmacogenômica: por que pessoas diferentes podem responder de forma diferente ao mesmo medicamento?
A farmacogenômica estuda como as variações genéticas influenciam a resposta aos medicamentos, incluindo a sua eficácia, o metabolismo e o risco de efeitos adversos.
Diversos genes participam do metabolismo do folato e de vias bioquímicas relacionadas aos antimetabólitos. Entre eles, destacam-se:
MTHFR: codifica uma enzima envolvida na conversão de derivados do folato e na regulação da disponibilidade de unidades de carbono para reações de metilação.
TYMS: codifica a timidilato sintase, uma enzima fundamental para a síntese de timidilato e, consequentemente, para a produção de DNA.
DHFR: codifica a di-hidrofolato redutase, alvo farmacológico do metotrexato.
MTR e MTRR: participam de processos relacionados à remetilação da homocisteína e à regeneração funcional da vitamina B12 utilizada pela metionina sintase.
CBS: codifica a cistationina beta-sintase, envolvida no metabolismo da homocisteína pela via de transulfuração.
Variantes genéticas nesses genes podem modificar a atividade enzimática ou a regulação de determinadas vias metabólicas. Contudo, a existência de uma variante não significa, por si só, que haverá alteração clinicamente relevante na resposta a um medicamento.
É igualmente importante destacar que a associação entre um polimorfismo genético e um desfecho clínico não demonstra automaticamente que um teste genético seja útil para orientar a prescrição, mas as recomendações podem evoluir com o surgimento de novas evidências (Whirl-Carrillo, 2021).
Uma distinção importante diz respeito às tiopurinas. A atividade da tiopurina metiltransferase (TPMT), juntamente com outros fatores genéticos relevantes, pode influenciar a segurança da utilização desses medicamentos. A TPMT, contudo, não é uma enzima diretamente pertencente ao ciclo do folato.
O que o nutricionista deve considerar na prática clínica?
A compreensão do metabolismo do folato permite ao nutricionista integrar o estado nutricional, a fisiologia celular e o tratamento farmacológico sem extrapolar o papel da alimentação na resposta terapêutica.
Na prática clínica, é importante:
Avaliar a ingestão alimentar e identificar possíveis inadequações nutricionais.
Considerar o risco de deficiências de folato e de outras vitaminas, de acordo com o contexto clínico e os resultados laboratoriais disponíveis.
Identificar sinais de comprometimento nutricional associados a náuseas, diarreia, mucosite, perda de apetite ou redução da ingestão alimentar.
Rever a utilização de suplementos e produtos nutricionais em articulação com a equipa responsável pelo tratamento.
Evitar recomendações indiscriminadas de ácido fólico, sobretudo em pacientes que utilizam medicamentos cuja ação pode ser influenciada pela modulação do metabolismo do folato.
Reconhecer os limites da evidência farmacogenômica, evitando interpretar variantes genéticas isoladas como determinantes absolutos da resposta clínica.
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