A síndrome metabólica não é causada por um único gene. Trata-se de uma condição complexa, poligênica e multifatorial, na qual milhares de variantes genéticas podem contribuir, em diferentes graus, para a adiposidade, a resistência à insulina, a dislipidemia, a hipertensão arterial e a regulação do apetite.
A revisão publicada por Abou Ziki e Mani, em 2016, destaca genes e variantes com efeitos importantes em fenótipos metabólicos específicos. Outra revisão sistemática (Rana e colaboradores, 2022), reúne evidências sobre genes candidatos. Já o estudo genômico publicado em Nature Genetics, em 2024, investigou a arquitetura genética compartilhada entre os componentes da síndrome em uma amostra de aproximadamente 5 milhões de pessoas.
Genes prioritários por mecanismo biológico
Apetite - FTO, MC4R, POMC e LEPR
Participam da regulação do apetite, da saciedade e do balanço energético. O FTO está associado à suscetibilidade à obesidade; MC4R, POMC e LEPR integram vias neuroendócrinas de regulação da ingestão alimentar. Variantes raras de grande efeito nesses genes podem causar formas monogênicas de obesidade, enquanto variantes comuns geralmente modificam o risco de forma mais discreta.
Insulina - IRS1, PPARG, TCF7L2, IGF1R, EP300 e CREBBP
Estão relacionados a diferentes aspectos da sinalização da insulina, do metabolismo da glicose, da diferenciação celular e da regulação do crescimento. IRS1 participa da transmissão do sinal da insulina; PPARG regula a função dos adipócitos e a sensibilidade à insulina; TCF7L2 está fortemente associado ao risco de diabetes tipo 2. IGF1R, EP300 e CREBBP foram destacados em estudos genéticos relacionados à resistência à insulina.
Lipídios - APOE, APOC3, APOA5, CETP e MLXIPL
Participam de diferentes etapas do transporte e do metabolismo das lipoproteínas. APOC3 e APOA5 são particularmente relevantes para a regulação dos triglicerídeos; APOE participa do metabolismo e da depuração de lipoproteínas remanescentes; CETP influencia a transferência de ésteres de colesterol entre lipoproteínas. MLXIPL codifica o fator de transcrição ChREBP, envolvido na resposta metabólica à disponibilidade de carboidratos e na lipogênese.
Adipócitos - ADIPOQ, LMNA, AKT2, PLIN1 e LRP6
ADIPOQ codifica a adiponectina, um hormônio associado à sensibilidade à insulina. LMNA, AKT2 e PLIN1 podem estar envolvidos em formas hereditárias de lipodistrofia, nas quais a distribuição ou a capacidade de armazenamento de gordura está comprometida. Variantes raras de LRP6 foram associadas a fenótipos familiares de síndrome metabólica e doença coronariana precoce.
Pressão arterial - AGT, NR3C1, ESR1 e SMAD3
AGT participa do sistema renina-angiotensina, envolvido na regulação da pressão arterial. NR3C1 codifica o receptor de glicocorticoides, que influencia a resposta hormonal ao estresse e o metabolismo. ESR1 e SMAD3 foram implicados em vias hormonais e de sinalização celular relevantes para a fisiopatologia da resistência à insulina e de outros fenótipos metabólicos. A relevância de cada gene varia conforme o desfecho analisado.
O que o maior estudo genômico de 2024 acrescentou?
O estudo Multivariate genomic analysis of 5 million people elucidates the genetic architecture of shared components of the metabolic syndrome, publicado em Nature Genetics, representa um avanço importante porque investigou a arquitetura genética compartilhada entre os componentes da síndrome metabólica, em vez de analisar apenas obesidade, diabetes ou dislipidemia isoladamente.
Os pesquisadores analisaram aproximadamente 4,95 milhões de indivíduos, identificaram 1.307 loci genéticos associados ao fator compartilhado da síndrome metabólica e priorizaram 11 genes com evidências de associação em análises de expressão gênica e replicação independente.
AMHR2 - Sinal genético priorizado em análises de expressão relacionadas à síndrome metabólica.
BCL7B - Gene priorizado no estudo de arquitetura genética compartilhada.
FEZ2 - Gene associado ao fator genético compartilhado da síndrome.
HM13 - Priorizado por análises genéticas e de expressão.
MED23 - Gene relacionado à regulação transcricional, priorizado no estudo.
MLXIPL - Relevante para o metabolismo de carboidratos e a síntese de lipídios.
MYO1F - Gene priorizado em análises de expressão e replicação.
RBM6 - Gene priorizado no modelo genômico da síndrome metabólica.
RFT1 - Gene priorizado por diferentes estratégias de associação e expressão.
SP1 - Fator de transcrição envolvido na regulação de diversos genes.
STRA13 - Gene com evidências replicadas de associação em análises de expressão tecidual.
Estes 11 genes não constituem uma lista definitiva dos genes mais importantes para todos os indivíduos. Eles representam genes priorizados por um estudo específico, com base em métodos estatísticos e dados de expressão em diferentes tecidos. A priorização não demonstra, por si só, causalidade biológica definitiva nem utilidade clínica individual.
Genes associados à resistência à insulina
Outro trabalho relevante, publicado em Nature Genetics e divulgado pela Universidade de Michigan em janeiro de 2024, investigou a relação entre genética e resistência à insulina utilizando a razão entre triglicerídeos e colesterol HDL, conhecida como razão TG:HDL-C, como marcador indireto.
O estudo incluiu 402.398 participantes do UK Biobank e identificou mais de 350 loci associados à razão TG:HDL-C. Desses, 114 também apresentaram associação com medidas como insulina sérica, HOMA-IR ou índice de sensibilidade à insulina, fortalecendo a relação com fenótipos de resistência à insulina.
Entre os genes e as vias destacados estavam:
EP300 e CREBBP: reguladores da transcrição e da atividade de proteínas envolvidas em diferentes processos celulares.
SMAD1 e SMAD3: componentes de vias de sinalização celular relacionadas ao crescimento e à diferenciação.
ESR1: codifica o receptor de estrogênio alfa, relevante para a sinalização hormonal.
IGF1R: codifica o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1.
O estudo também identificou cinco grupos de processos biológicos associados aos perfis genéticos: processos cerebrais, sinalização da insulina e do crescimento, metabolismo de carboidratos, adipogênese e homeostase lipídica.
Esses achados reforçam que a resistência à insulina não deve ser interpretada como um defeito isolado de um único receptor. Ela pode resultar de alterações distribuídas por diferentes tecidos e sistemas fisiológicos.
Genes raros de grande efeito versus variantes comuns
É necessário distinguir duas situações genéticas.
Variantes raras de grande efeito: podem provocar fenótipos específicos, como obesidade monogênica ou lipodistrofias hereditárias. Entre os genes relevantes estão LEP, LEPR, POMC, MC4R, LMNA, PPARG e AKT2. Nesses casos, a avaliação genética pode ser clinicamente relevante quando existe suspeita de uma doença hereditária específica.
Variantes comuns de pequeno efeito: contribuem para a suscetibilidade poligênica. Genes e loci como FTO, TCF7L2, IRS1, APOE e APOC3 ajudam a compreender os diferentes componentes metabólicos, mas uma variante isolada geralmente não permite prever com precisão se uma pessoa desenvolverá a síndrome.
Essa distinção é central para a prática clínica: encontrar um polimorfismo associado a obesidade ou resistência à insulina não equivale a diagnosticar síndrome metabólica, e não demonstra que uma intervenção nutricional específica será superior para aquele indivíduo.
A síndrome metabólica resulta da interação entre múltiplos componentes genéticos, a regulação neuroendócrina, a função do tecido adiposo, a sinalização da insulina e o metabolismo dos lipídios. A genética ajuda a explicar a suscetibilidade individual, mas não determina isoladamente o desfecho clínico.
Referências
1. Abou Ziki MD, Mani A. Metabolic Syndrome: Genetic Insights into Disease Pathogenesis. Current Opinion in Lipidology. 2016;27(2):162-171. DOI: https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000276
2. Rana S, Ali S, Wani HA, Mushtaq QD, Sharma S, Rehman MU. Metabolic syndrome and underlying genetic determinants: A systematic review. Journal of Diabetes & Metabolic Disorders. 2022;21:1095-1104. DOI: https://doi.org/10.1007/s40200-022-01009-z
3. Multivariate genomic analysis of 5 million people elucidates the genetic architecture of shared components of the metabolic syndrome. Nature Genetics. 2024;56:2380-2391. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-024-01933-1
4. Comprehensive genetic study of the insulin resistance marker TG:HDL-C in the UK Biobank. Nature Genetics. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01625-2
5. Michigan Medicine. Large genetic study reveals causes for insulin resistance, metabolic syndrome. 24 de janeiro de 2024. https://www.michiganmedicine.org/health-lab/large-genetic-study-reveals-causes-insulin-resistance-metabolic-syndrome