A homocisteína é um aminoácido não proteinogênico. É um homólogo do aminoácido cisteína, diferindo por uma ponte de metileno adicional (-CH2-). É biossintetizada a partir de metionina pela remoção do seu grupo metil Cÿ terminal. A homocisteína pode ser reciclada em metionina ou convertido em cisteína com a ajuda de certas vitaminas B.
Um alto nível de homocisteína no sangue (hiper-homocisteinemia) torna a pessoa mais propensa a lesão das células endoteliais, o que leva à inflamação dos vasos sanguíneos, o que por sua vez pode levar à aterogênese, que pode resultar em lesão isquêmica. A hiperhomocisteinemia é portanto, um possível fator de risco para doença arterial coronária. A doença arterial coronária ocorre quando uma placa aterosclerótica bloqueia o fluxo sanguíneo para as artérias coronárias, que fornecem o coração com sangue oxigenado.
A homocisteína não é obtida da dieta. Em vez disso, é biossintetizada a partir da metionina por meio de um processo de várias etapas. Primeiro, a metionina recebe uma grupo adenosina do ATP, uma reação catalisada pela S-adenosil-metionina sintetase, para dar S-adenosil metionina (SAM). SAM então transfere o grupo metil para um aceitador molécula, (por exemplo, norepinefrina como um aceitador durante a síntese de epinefrina, DNA metiltransferase como um aceptor intermediário no processo de metilação do DNA).
A adenosina é então hidrolisada para produzir L-homocisteína. A L-homocisteína tem duas destinos: conversão via tetrahidrofolato (THF) de volta em L-metionina ou conversão em L-cisteína. A hiper-homocisteinemia foi correlacionada com a ocorrência de coágulos sanguíneos, ataques cardíacos e derrames, embora não esteja claro se a hiper-homocisteinemia é uma fator de risco independente para essas condições. A hiperhomosciteinemia também foi associada à perda precoce da gravidez e a defeitos do tubo neural.
Gene cistationase /cistationina gama liase (CTH)
O gene CTH fornece instruções para produzir uma enzima que converte um aminoácido em outro: cistationina (que vem do aminoácido metionina) é convertido em cisteína pela cistationina gama-liase. A glutationa é um antioxidante que previne danos dos radicais livres, e o fígado precisa de cisteína para produzir glutationa. Mutações no gene CTH podem fazer com que a cistationina seja encontrada em urina (cistationinúria), níveis elevados da proteína inflamatória homocisteína e níveis baixos de glutationa.
Polimorfismo rs28941786 CC associa-se a cistationinúria e polimorfismo rs1021737 TT associa-se a fissura palatal, altos níveis de homocisteína e aceleração do envelhecimento.
Gene MTHFR
Talvez o polimorfirmso mais estudado de todos, a metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR) permite a conversão de 5,10- metilenotetra-hidrofolato em 5-metiltetra-hidrofolato, necessário para a conversão da homocisteína (HCy) no aminoácido construtor de proteínas metionina via metilação. MTHFR é um gene altamente polimórfico e a variação genética influencia a suscetibilidade à doença vascular oclusiva, defeitos do tubo neural, câncer de cólon e leucemia aguda.
Mutações neste gene estão associados à deficiência da metilenotetrahidrofolato redutase. A menor atividade da enzima MTHFR resulta em níveis mais baixos de folato metilado, levando à homocisteína elevada (HCy). A variação natural neste gene é comum em pessoas saudáveis. Dois dos polimorfismos mais investigados são o C677T (rs1801133) e A1298C (rs1801131).
Indivíduos com duas cópias de 677C (677CC) têm o genótipo mais comum. Indivíduos 677TT (homozigotos) têm menor atividade MTHFR do que indivíduos CC ou CT (heterozigotos).
1298AA é o homozigoto "normal", 1298AC o heterozigoto e 1298CC o homozigoto para a "variante". O alelo C não parece afetar a proteína MTHFR. Não resulta em MTHFR termolábil e não parece afetar níveis de homocisteína. No entanto, afeta a conversão de MTHF em BH4 (tetraidrobiopterina), um cofator importante na a produção de neurotransmissores, produção de óxido nítrico e desintoxicação de amônia.
Gene BHMT
O gene BHMT (não BHMT2) fornece instruções para a produção de uma proteína que converte betaína (trimetilglicina) e homocisteína para dimetilglicina e metionina, respectivamente. BHMT2 converte homocisteína em metionina, e o cofator para essa conversão é o zinco. O BHMT2 é inibido por altos níveis de metionina. Defeitos no gene BHMT podem levar a níveis elevados de homocisteína no sangue.
O produto deste gene é central para o 'atalho' através do ciclo de metilação, ajudando a converter homocisteína em metionina. BHMT pode, portanto, desempenhar um papel crítico na homeostase da homocisteína, ou equilíbrio, quando a produção de metionina, um hormônio dependente de folato, é comprometido por influências alimentares ou genéticas.
A atividade do produto do gene BHMT pode ser afetada pelo estresse, pelos níveis de cortisol e pode desempenhar um papel no DDA/TDAH por meio de seu efeito nos níveis de norepinefrina (adrenalina). Fosfatidilcolina pode ser indicada. Os principais polimorfismos estudados são rs6875201 GG compromete metilação, rs567754 TT aumenta homocisteína e rs3733890 GG, associado a defeitos do tubo neural, fenda palatina, telômeros mais curtos.
Gene MTRR
A metionina sintase redutase (MTRR) é uma enzima que é codificada pelo gene MTRR. A metionina é um aminoácido essencial necessário para síntese de proteínas e metabolismo de um carbono (metilação do folato da vitamina B), convertendo homocisteína em metionina.
Se a função de MTRR é comprometida devido à variação genética, os níveis tóxicos de homocisteína podem aumentar porque a homocisteína não está sendo convertido em metionina. Ter a variante MTRR 66G pode ser parte desse efeito. A função da metionina sintase redutase é também inibida pela toxicidade de chumbo, arsênio, mercúrio e alumínio.
Medicamentos que esgotam a vitamina B12 podem afetar a função MTRR. Estes incluem: antiácidos e bloqueadores de ácido, corticoides, metformina, anticoncepcionais orais, medicamentos para gota e alguns medicamentos para baixar o colesterol.
Gene CBS
Cistationina beta-sintase, ou a enzima CBS que inicia a via de transulfuração para fornecer grupos de enxofre necessários para a desintoxicação, neuroproteção pela produção de glutationa e sulfeto de hidrogênio, bem como para modificação de neurotransmissores e hormônios. A sulfatação pode ser bloqueada por anti-inflamatórios não esteroides (por exemplo, aspirina), tartrazina (corante alimentar amarelo) e deficiência de molibdênio.
A ativação da enzima CBS necessita de piridoxal-5' fosfato, a forma ativa da vitamina B6. A S-adenosil metionina regula a atividade enzimática. A via a jusante do CBS é a enzima sulfito oxidase, produzida pelo gene SUOX, que requer molibdênio e produz sulfatos de sulfitos tóxicos. SUOX pode ser inativado pela toxicidade do tungstênio.
O CBS pode ser regulado positivamente para produzir sulfeto de hidrogênio se persistir, pode neutralizar os efeitos neuroprotetores do sulfeto de hidrogênio e esgotar cofatores necessários para produzir glutationa. Homocisteína ou cisteína elevadas podem contribuir para a névoa cerebral. Alguns SNPs do CBS estão associados com defeitos na linha média.
Problemas no ciclo da metionina e do folato podem contribuir para a depleção da produção de enxofre na via de transsulfatação. Outras subunidades de a transsulfatação e as vias de sulfatação podem estar envolvidas na neurotoxicidade ou desregulação dos neurotransmissores.
Polimorfismos de interesse para CBS:
rs234715 GG: maior risco de autismo na hipometilação
rs121964962 CC: homocistinúria resistente à piridoxina
rs121964970 CC: homocistinúria responsiva à piridoxina
rs2298758 GG: associada a autismo
Gene SUOX
A jusante da enzima beta sintase da cistationina (CBS) está a enzima sulfito oxidase, produzida pelo gene SUOX. Isso requer molibdênio para produzir sulfatos a partir de sulfitos tóxicos. O SUOX pode ser inativado pela toxicidade do tungstênio. Sensibilidade aos sulfitos de frutas secas e vinhos podem ser causados por mutações SUOX ou pelo efeito gargalo da transsulfatação regulada positivamente (via CBS) devido à hiperglicemia (alto nível de açúcar no sangue), infecção e outras condições de estresse oxidativo.
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