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Papéis potenciais e efeitos mecanicistas dos probióticos
Os probióticos são definidos como microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro. 37 Acredita-se que os efeitos terapêuticos e profiláticos da administração de probióticos sejam mediados por uma ampla variedade de mecanismos, que foram bem descritos em outros lugares, 37, 38, 39 e são brevemente resumidos aqui.
A microbiota intestinal do hospedeiro pode ser afetada pela suplementação de probióticos através da competição (por nutrientes e adesão ao epitélio intestinal), antagonismo e alimentação cruzada. 37,38 A formação de biofilmes (ou seja, comunidades bacterianas tridimensionais incorporadas em matrizes extracelulares autoproduzidas) por bactérias probióticas promove a colonização e uma permanência mais longa na mucosa do hospedeiro e evita a fixação de bactérias patogênicas. 40 Muitas cepas probióticas são antagônicas a outros microrganismos devido àe produção de ácidos orgânicos (por exemplo, ácido láctico pelas espécies Lactobacillus e Bifidobacterium), que reduzem o pH luminal, e também bacteriocinas, que inibem patógenos no intestino e no trato urinário humanos. 41 Curiosamente, descobriu-se que a suplementação com probióticos Lactobacillus (particularmente Lactobacillus casei) durante a terapia de erradicação do Helicobacter pylori melhora a eficácia da erradicação, presumivelmente devido à sua atividade antagónica contra o H. pylori. 42 A alimentação cruzada entre bactérias probióticas e a microbiota do hospedeiro pode promover a produção de AGCC, como o butirato, no intestino, com benefícios como os descritos acima. 38
Também foi demonstrado que os probióticos modulam uma série de funções imunológicas do hospedeiro, incluindo a imunidade inata e adaptativa (mediada por células e humoral). Por exemplo, os probióticos podem aumentar a fagocitose e regular positivamente a secreção de anticorpos, traduzindo-se em melhores defesas contra patógenos. 38 Eles também podem regular positivamente vários fatores anti‐inflamatórios e regular negativamente citocinas pró‐inflamatórias, 43 potencialmente diminuindo a inflamação intestinal. Também foi demonstrado que os probióticos melhoram a função da barreira gastrointestinal. Por exemplo, as espécies Lactobacillus e Bifidobacterium podem aumentar a expressão de proteínas de junção estreita e regular positivamente a secreção de muco que pode ajudar a inibir a adesão de microrganismos prejudiciais. 38,44 As cepas de probióticos também melhoram a função da barreira intestinal ao regular negativamente a inflamação.
Os probióticos são capazes de produzir uma grande variedade de moléculas bioativas que afetam o hospedeiro e sua microbiota tanto local quanto não localmente. Compostos neuroativos derivados de micróbios (ou seus precursores) incluem ocitocina, ácido gama-aminobutírico (GABA), serotonina, triptofano, triptamina, noradrenalina, dopamina e acetilcolina. 45 O papel dos probióticos no alívio dos sintomas da má digestão da lactose é bem conhecido e é mediado pela produção de enzimas como a β‐galactosidase e a hidrolase dos sais biliares, que melhoram a digestão da lactose no sistema digestivo do hospedeiro. 38, 39
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Evidência pré-clínica para suplementação de probióticos na doença de Parkinson
Vários estudos in vivo em modelos animais e modelos celulares foram conduzidos para avaliar possíveis efeitos neuroprotetores dos probióticos e seu potencial como tratamento para DP. Entre eles, os modelos murinos foram os mais utilizados.
Usando o modelo genético de camundongo MitoPark PD, Hsieh et al. compararam as funções motoras de camundongos com e sem suplementação de probióticos. 46 O braço de controle recebeu um tratamento simulado, enquanto o braço de tratamento com probióticos recebeu uma mistura diária de seis cepas probióticas comuns (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Lactobacillus rhamnosus, L. rhamnosus GG, Lactobacillus plantarum LP28 e Lactococcus lactis subsp. Lactis) . Os autores detectaram melhor desempenho motor (marcha, equilíbrio e coordenação) nos animais tratados, que foi observado já na 16ª semana pós-suplementação e persistiu até o final do experimento na semana 24. Além disso, o grupo de tratamento apresentou redução da degeneração de neurônios dopaminérgicos negros, sugerindo um efeito neuroprotetor da mistura probiótica.
Os efeitos neuroprotetores dos probióticos também foram relatados em modelos de camundongos com DP induzida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) e toxina rotenona. 34 Verificou-se que a suplementação com um coquetel probiótico contendo L. rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis lactis e Lactobacillus acidophilus promoveu a produção de butirato, que posteriormente resgatou neurônios dopaminérgicos nigrais da neurotoxicidade induzida por MPTP e rotenona. Esses efeitos foram consistentes com a detecção de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) elevado e fator neurotrófico derivado da linha celular glial (GDNF) (esses fatores promovem a sobrevivência celular e a proliferação celular) e a inibição da monoamina oxidase B (MAO-B). (aumentando assim a síntese de dopamina e promovendo a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos). Em um modelo de camundongo 6-hidroxidopamina (6-OHDA), probiótico (uma mistura de nove cepas bacterianas: Streptococcus thermophilus, B. longum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, L. acidophilus, L. plantarum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus e Lactobacillus brevis, formulação SLAB51) conferiram neuroproteção com redução da perda neuronal dopaminérgica nigral, postulada como mediada pela ativação do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ) por subprodutos microbianos, subsequentemente desencadeando atividades anti-inflamatórias e antioxidantes. , bem como a regulação positiva do BDNF e suas vias de pró-sobrevivência. 47
Curiosamente, os probióticos podem ser geneticamente modificados para aumentar os seus efeitos desejáveis. Por exemplo, Fang et al. deu camundongos PD tratados com MPTP Lactococcus lactis subsp. cremori que carregava um vetor de expressão do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). 48 Os ratos que receberam este probiótico exibiram comprometimento locomotor reduzido, aumento de neurônios positivos para tirosinahidroxilase (a enzima que produz dopamina e outras catecolaminas) e reduziu a inflamação, em comparação com o grupo controle. Além disso, o probiótico também suprimiu Enterobacteriaceae (que pode atuar como um patógeno intestinal) e aumentou o número de espécies probióticas de Lactobacillus e Akkermansia. É interessante notar que o GLP-1 é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica para estimular os receptores de GLP-1 no cérebro; considera-se que esta via de sinalização da insulina desempenha funções essenciais na neurogênese, no metabolismo neuronal e na plasticidade sináptica, 49 e os agonistas do GLP-1 são atualmente objeto de pelo menos oito ensaios clínicos em indivíduos humanos com DP. 50
Em um modelo de DP com verme que expressa α-syn (Caenorhabditis elegans), a alimentação de Bacillus subtilis PXN21 resultou na redução do acúmulo de α-syn no hospedeiro. 51 Descobriu-se que as alterações do metabolismo dos esfingolipídeos do hospedeiro desencadeadas por B. subtilis são o principal mecanismo envolvido no efeito neuroprotetor impulsionado pelos probióticos. Esta descoberta estava de acordo com as crescentes evidências no campo da DP de que um desequilíbrio de lipídios, incluindo ceramidas e esfingolipídios, contribui para a patogênese da DP. 52 Além disso, foi demonstrado que o efeito protetor da B. subtilis se deve em parte à formação de biofilme no intestino dos vermes. 51
Em um estudo de modelo celular, Magistrelli et al. mostraram que, através da cocultura de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) isoladas de pacientes com DP com espécies probióticas (Lactobacillus salivarius LS01 DSM 22775, L. plantarum LP01 LMG P-21021, L. acidophilus LA02 DSM 21717, L. rhamnosus LR06 DSM 21981, Bifidobacterium animalis subsp. lactis BS01 LMG P-21384 e B. breve BR03 DSM 16604), a produção de citocinas pró-inflamatórias foi regulada negativamente, enquanto a produção de citocinas anti-inflamatórias foi promovida. 53 Entre as cepas testadas, L. salivarius LS01 e L. acidophilus apresentaram as atividades mais altas. Além disso, os probióticos inibiram o crescimento de bactérias potencialmente patogênicas, como Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae.
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Evidência clínica para suplementação probiótica na doença de Parkinson
Vários estudos demonstraram os benefícios da suplementação de probióticos em pacientes com DP, particularmente como tratamento para constipação. A constipação é um sintoma muito comum na DP, com prevalência relatada de até 70%. 54 A obstipação causa sofrimento significativo a muitos pacientes e pode por vezes levar a complicações graves, como pseudo-obstrução intestinal, vólvulo e retenção urinária aguda. 54 O problema também é muitas vezes insuficientemente responsivo aos tratamentos laxantes atualmente disponíveis. 55
Em um estudo aberto com 40 pacientes com DP, a suplementação de leite fermentado contendo Lactobacillus casei Shirota (6,5 × 109 unidades formadoras de colônias [UFC]), juntamente com dietoterapia, por 6 semanas foi associada a um aumento significativo no número de dias de abertura intestinal com consistência normal das fezes e melhora do inchaço associado à constipação, sensação de esvaziamento incompleto e dor abdominal. 56
Dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (DBPC-RCT) subsequentes forneceram evidências de classe I para o uso de probióticos como tratamento para constipação na DP. 57 , 58 No primeiro ECR, 120 pacientes com DP foram randomizados para receber leite fermentado contendo múltiplas cepas probióticas (consistindo de Streptococcus salivarius subsp thermophilus, Enterococcus faecium, L. rhamnosus GG, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii subsp bulgaricus e B. breve e animalis subsp lactis; total de 250 × 109 UFC), combinado com fibra prebiótica (125 g) (n = 80) ou placebo (n = 40) por 4 semanas. 57 Houve um aumento significativo no número de evacuações completas (definidas como uma evacuação após a qual é relatada uma sensação de evacuação completa) por semana, conforme medido pelo diário de fezes, bem como melhorias na frequência intestinal, consistência das fezes e frequência de uso de laxantes, no grupo de tratamento.
O segundo ECR administrou probióticos multiestirpes como uma formulação simples de cápsula uma vez ao dia em uma dose mais baixa (total de 10 × 109 UFC), também por 4 semanas. 58 A formulação consistia em L. acidophilus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus gasseri e Lactobacillus rhamnosus, B. bifidum e B. longum, Enterococcus faecalis e E. faecium. Houve um aumento significativo no número de evacuações espontâneas (ou seja, não induzidas por medicação de resgate) por semana, bem como melhorias na consistência das fezes e na qualidade de vida associadas à constipação no grupo de tratamento (n = 34) versus placebo (n = 38). A suplementação de probióticos não foi associada a alterações na calprotectina fecal. Notavelmente, os pacientes designados para o grupo de tratamento em ambos os ensaios relataram maior satisfação com a intervenção recebida, em comparação com os pacientes designados para placebo.
No entanto, os efeitos da suplementação de probióticos em outros aspectos da doença da DP não foram adequadamente investigados. Em um ECR (Registro Iranianoy of Clinical Trials 2017082434497N4), 59 foi relatado que a suplementação de uma cápsula probiótica multiestirpes (combinação de L. acidophilus, B. bifidum, L. reuteri e Lactobacillus fermentum; total de 10 × 109 UFC) por 12 semanas está associada à melhora da doença gravidade no tratamento (n = 30) versus grupos placebo (n = 30). No entanto, os autores relataram apenas pontuações colapsadas (totais) da International Parkinson and Movement Disorder Society Unified PD Rating Scale (MDS-UPDRS) 60, sem relatar cada parte (I-IV) separadamente, como foi recomendado. 61
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Lacunas atuais e direções futuras
A modificação do microbioma e/ou metaboloma intestinal usando dietas, 62 probióticos e outras abordagens pode fornecer novas opções terapêuticas, e possivelmente até preventivas, 63 na DP. No entanto, ainda existem muitas lacunas de conhecimento em torno do uso de probióticos na DP. Estes oferecem um terreno rico para estudos posteriores.
Para começar, investigações bem concebidas e de alta resolução sobre o microbioma intestinal e especialmente alterações funcionais (por exemplo, metabolómicas) na DP precisam de ser realizadas, e os seus resultados precisam de ser replicados e dissecados posteriormente (por exemplo, em modelos animais e celulares). No campo probiótico geral, os conhecimentos sobre os mecanismos de ação dos probióticos foram obtidos principalmente a partir de estudos in vitro, de cultura de células ou de estudos em animais, 38 e pesquisas futuras também devem incorporar estudos que investiguem suas ações em humanos (por exemplo, por meio de testes ex vivo em amostras fecais de pacientes ou possivelmente usando métodos mais invasivos para amostragem in situ de conteúdos luminais e/ou tecidos mucosos). 39
Os efeitos clínicos da suplementação de probióticos em características importantes da DP, incluindo deficiência motora parkinsoniana, complicações de resposta motora (por exemplo, duração reduzida da resposta ao tratamento medicamentoso) e outros sintomas não motores comuns, como comprometimento cognitivo, depressão, ansiedade e psicose, são áreas importantes para futuras pesquisas. São necessários estudos de longo prazo que examinem a eficácia e a segurança dos probióticos, embora possam ser bastante difíceis de realizar, particularmente na DP (por exemplo, tais estudos podem exigir que os pacientes sejam mantidos com medicamentos estáveis para a DP durante o estudo, quando, na verdade, o cenário típico é frequentemente aquele em que a progressão da doença necessita de aumentos no número ou dosagem de medicamentos). Outra grande barreira na investigação clínica da DP tem sido a falta de biomarcadores fiáveis para medir a gravidade da doença e, portanto, a necessidade de confiar em escalas de avaliação clínica com as suas limitações inerentes. 60, 64, 65, 66, 67
Uma preocupação teórica com a suplementação de probióticos na DP é o potencial de induzir ou exacerbar o supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO), uma condição comum na DP (presumivelmente devido à dismotilidade intestinal e possivelmente também à alteração da função imunológica do hospedeiro) e que está associada a pior desempenho motor. função. 68 Descobriu-se também recentemente que algumas espécies de Enterococcus utilizadas em probióticos inativam a levodopa (o principal tratamento medicamentoso para a DP) através da atividade da enzima tirosina descarboxilase 69, 70; a relevância deste achado para os pacientes com DP e a segurança dos probióticos contendo tais cepas bacterianas são questões importantes que aguardam maiores esclarecimentos.
Muitas questões permanecem em relação aos métodos ideais para administração de probióticos, por exemplo, se (ou quando) múltiplas cepas versus cepas únicas devem ser empregadas e em que combinação e dosagem. 44 Por um lado, a utilização de múltiplas estirpes tem o potencial de proporcionar uma cobertura mais ampla, maximizando assim a possibilidade de eficácia 71 (uma vez que diferentes pacientes podem ter respostas diferenciadas a diferentes espécies ou estirpes). 72 Por outro lado, o uso de múltiplas cepas pode introduzir problemas como antagonismo entre as bactérias administradas, 44, 71 o que seria contraproducente. Cepas probióticas novas e/ou recombinantes além das espécies “típicas” de Lactobacillus e Bifidobacterium são outras áreas promissoras para desenvolvimento. 38 , 39 , 43 O papel potencial dos prebióticos (definidos como substratos que estimulam o crescimento e/ou função de microrganismos intestinais benéficos), 43 combinados com probióticos ou usados isoladamente, precisa ser mais estudado. Este é atualmente um campo em crescimento por si só e estava além do escopo da nossa análise.
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Conclusão
Em linha com a mudança na medicina clínica para terapias personalizadas, 73, 74, 75 é necessário muito mais trabalho para poder adaptar racionalmente as terapias probióticas a pacientes individuais, com base, pelo menos em parte, nas propriedades da microbiota basal do hospedeiro. 38, 39 Por exemplo, pode-se considerar a administração de bactérias produtoras de SCFA a pacientes com DP especificamente considerados deficientes nesses compostos (por exemplo, em análises fecais ou sanguíneas) ou cepas com atividades antiinflamatórias a pacientes com inflamação intestinal e/ou hiperpermeabilidade intestinal. acredita-se que desempenhem um papel relevante na patogênese da doença. 43 Espera-se que o advento e a crescente disponibilidadeA instabilidade das abordagens ômicas e multiômicas (incluindo microbiômica intestinal, metabolômica, etc.) 76 ajudará a inaugurar uma nova era de abordagens otimizadas de medicina de precisão para nossos pacientes. 73
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9871263/
https://www.nature.com/articles/s41531-022-00327-6