Os avanços na descoberta de genes melhoraram nossa compreensão da fisiopatologia da ataxia cerebelar. No entanto, o tratamento continua sendo de suporte e sintomático. Ainda assim, um grupo limitado de condições atáxicas progressivas heterogêneas pode melhorar com tratamentos específicos da doença, se instituídos precocemente, algumas genéticas, outras desencadeadas pelo ambiente.
Ataxia com deficiência de vitamina E - Ataxia com deficiência de vitamina E (ADVE) é uma doença autossômica recessiva (AR) decorrerente de mutações na proteína de transferência de alfa-tocoferol (gene TTPA) no cromossomo 8q13. Ela se apresenta como uma síndrome de ataxia espinocerebelar lentamente progressiva que se assemelha à ataxia de Friedreich (AF). Algumas das características compartilhadas de AVED e AF incluem ataxia, perda de reflexos tendinosos profundos, distúrbios vibratórios e sensoriais, fraqueza muscular, disartria.
Pacientes com AVED têm um curso mais prolongado, com neuropatia leve. A idade de início da AVED é geralmente entre 5 e 15 anos e raramente após os 20 anos. Altas doses diárias de vitamina E (800 mg/d) fracionada ao longo do dia normalmente levam à melhora neurológica, embora a recuperação possa ser moderada e incompleta. Os resultados da suplementação de vitamina E são mais benéficos se iniciados com duração da doença inferior a 15 anos.
Abetalipoproteinemia - causada por mutações no gene da grande subunidade da proteína de transferência de triglicerídeos microssomais (MTTP), localizada no cromossomo 4q22-24. Quando a MTTP sofre mutação, há redução de colesterol, as lipoproteínas contendo apolipoproteína B plasmática estão ausentes, o que leva ao comprometimento das vitaminas lipossolúveis, especialmente a vitamina E. Os sintomas começam antes dos 20 anos. Esses pacientes apresentam hiporreflexia, propriocepção e sentido vibratório reduzidos, fraqueza muscular e ataxia espinocerebelar.
Investigações laboratoriais específicas incluem esfregaço de sangue mostrando acantocitose (alterações na membrana das hemácias) e um perfil lipídico revelando lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) quase ausente (<0,1 mmol/L), triglicerídeos (<0,2 mmol/L) e apolipoproteína B (<0,1 g/L). O diagnóstico é confirmado por testes moleculares, por sequenciamento do MTTP.
O tratamento envolve modificação da dieta e reposição de vitaminas, o que evitará complicações neurológicas se iniciado precocemente. A modificação da dieta consiste em uma dieta com baixo teor de gordura (menos de 30% das calorias) e reposição de vitamina E e A, que são consideradas retardadoras da degeneração da retina e complicações neurológicas. Podem ser prescritas enzimas para minimizar a má absorção de gorduras. Grandes doses de vitamina E (100-300 mg/kg/d) são necessárias para prevenir a deterioração neurológica, juntamente com suplementação de vitamina A (100-400 UI/kg/d) que pode normalizar os níveis séricos (ponto de boa prática). O uso de triglicerídeos de cadeia média (TCM) pode ajudar a corrigir a má-nutrição. TCM é absorvido e transportado pela albumina, ao invés de quilomicrons.
Tipos de TCM
Existem quatro tipos diferentes de TCMs:
Ácido capróico (C6): é o mais eficiente na absorção e absorção, mas tem um cheiro e sabor bastante ruins, quando isolado. Presente naturalmente no óleo de palma e laticínios integrais.
Ácido caprílico (C8) ou ácido octanóico: ajuda a manter o intestino saudável. Rapidamente absorvido. Aumenta corpos cetônicos na corrente sanguínea 3 vezes mais rápido que C10 e 6 vezes mais rápido que C12. Cheiro e sabor melhores do que C6. Presente naturalmente em marcas de TCM e no óleo de coco.
Ácido cáprico (C10): ajuda a manter o intestino saudável. Rapidamente absorvido, contudo 3 vezes mais lentamente que C8. Mas, a mistura nos produtos é interessante para manter os níveis de corpos cetônicos mais constantes no plasma. Presente naturalmente em marcas de TCM e no óleo de coco.
Ácido láurico (C12): ajuda a manter a microbiota saudável. Tem ação antifúngica. Leva mais tempo para ser absorvido e pode elevar mais os níveis de colesterol plasmáticos do que C8 e C10. Disponível naturalmente no óleo de coco e nos laticínios integrais.
Destes, C8 e C10 são os mais associados à perda de peso e encontrados em marcas como:
Brain TCM Puravida - Brasil
MCT Vitafor (C8+C10) - Brasil
Upgrade energy equaliv (C8 puro) - Brasil
Brain Octane Oil BulletProof (C8 puro) - EUA
BE KETO - Europa
Go Keto (C8 puro) - Europa
Go Keto (C8 + C10 + DHA + luteína) - Europa
Ácidos graxos essenciais podem ser necessários em dietas mais restritas em gorduras (ou 1 colher de chá ao dia de azeite, por exemplo). Enzimas hepáticas devem ser monitoradas. A suplementaçao de vitamina D também deve ser considerada e baseada nos resultados do exame de sangue, assim como vitamina K (5 a 35 mg/semana). Avaliar também hemograma, ferritina, folato e B12 e corrigir possíveis inadequações.
Xantomatose cerebrotendinosa - distúrbio autossômico recessivo de armazenamento de lipídios causado por uma mutação da enzima mitocondrial 27-esterol hidroxilase (gene CYP27) no cromossomo 2, que faz parte da via de síntese de ácidos biliares hepáticos. A redução na síntese desses ácidos leva a um aumento no colestanol sérico e álcoois biliares urinários e à deposição desses metabólitos como lesões xantomatosas em vários tecidos, particularmente no cérebro, tendões e lentes oculares. Os sintomas neurológicos geralmente começam aos 20 anos de idade e incluem ataxia cerebelar, paraparesia espástica, convulsões, neuropatia periférica sensório-motora, sinais extrapiramidais, problemas psiquiátricos, comprometimento cognitivo.
Características não neurológicas associadas incluem cataratas congênitas/juvenis, xantomas de tendão (particularmente sobre o tendão de Aquiles), aterosclerose prematura, osteoartrite, fraturas esqueléticas, pé cavo, insuficiência pulmonar, endocrinopatias, diarreia crônica, cálculos renais e hepáticos. O diagnóstico pode ser confirmado testando os níveis de colestanol sérico e os níveis de álcool biliar urinário.
Atrofia global e lesões parenquimatosas na ressonância magnética, neuropatia axonal em estudos de condução nervosa, tempos de condução central atrasados em potenciais evocados visuais, auditivos do tronco cerebral e somatossensoriais e lentidão difusa com descargas paroxísticas na eletroencefalografia são tipicamente observados. É tratável com suplementação oral de ácido quenodesoxicólico (ácido biliar) em uma dose de 250 mg três vezes ao dia. Iniciar o tratamento o mais cedo possível é fundamental para prevenir a deterioração neurológica.
Ataxia cerebelar autossômica recessiva devido à deficiência de coenzima Q10 - As deficiências de coenzima Q10 (CoQ10) são caracterizadas por uma deficiência primária de CoQ10 devido a mutações em genes que codificam enzimas de biossíntese de CoQ10 que são autossômicas recessivas. A deficiência secundária de CoQ10 está relacionada a mutações que afetam indiretamente a biossíntese de CoQ10. As mutações causais identificadas inicialmente na forma atáxica da deficiência de CoQ10 foram detectadas no gene APTX, que codifica a aprataxina - o gene causador da ataxia com apraxia oculomotora 1.
A deficiência de CoQ10 está associada a características neurológicas sobrepostas amplamente divididas em cinco fenótipos clínicos principais, incluindo encefalomiopatia, doença multissistêmica infantil grave, nefropatia, miopatia isolada e ataxia cerebelar. Uma síndrome cerebelar lentamente progressiva é o fenótipo mais comum relacionado à deficiência de CoQ. Os pacientes se manifestam com ataxia de marcha e, com o tempo, desenvolvem disartria proeminente, ataxia de membros, reflexos rápidos de alongamento muscular de extremidades inferiores e pequenas anormalidades em movimentos oculares sacádicos e de perseguição suave.
A medição direta de CoQ10 no músculo esquelético por cromatografia líquida de alta eficiência é o teste mais confiável para o diagnóstico. A resposta à terapia de reposição na forma atáxica da deficiência de CoQ10 é variável, variando de bom resultado clínico a benefício insignificante após a suplementação de CoQ10 em vários pequenos relatórios. Os autores usaram CoQ10 30 mg/kg/d por via oral três vezes ao dia na deficiência primária de CoQ10.
Ataxia de Friedreich - doença degenerativa autossômica recessiva causada por uma expansão instável de repetição tripla GAA no gene que codifica a frataxina, uma proteína mitocondrial envolvida na biossíntese do cluster ferro-enxofre. A síntese reduzida de frataxina leva à interrupção da biossíntese ferro-enxofre, sobrecarga de ferro mitocondrial e aumento da sensibilidade ao estresse oxidativo. O início dos sintomas ocorre tipicamente antes dos 25 anos, com ataxia precoce dos membros e tronco e ausência de reflexos de alongamento muscular. Perda da posição articular e do senso de vibração, disfunção do neurônio motor superior e disartria eventualmente ocorrem em todos os pacientes. Cardiomiopatia é vista em dois terços dos pacientes.
As estratégias terapêuticas tentadas são 1) aumentar os níveis de frataxina no nível transcricional por inibidores da histona desacetilase (HDAC) ou o nível de proteína pela eritropoietina humana recombinante. Além dos medicamentos, existem compostos extraídos de plantas que inibem histona desacetilase. Suplementos como resveratrol, curcumina, catequinas do chá verde, limoneno, beta-cariofileno, suforafano, genisteína podem ser indicados; 2) usar antioxidantes como a coenzima Q10 e vitamina E; 3) reduzir o consumo de carne vermelha. Pode ser necessário o uso de quelantes de ferro para reduzir os estoques de ferro mitocondrial com deferiprona; e 4) melhorar o metabolismo energético pela suplementação de L-carnitina e creatina.
Doença de Refsum - doença autossômica recessiva rara do metabolismo de ácidos graxos, causada na maioria dos casos por mutações do gene da enzima peroxissomal fitanoil-CoA hidroxilase no cromossomo 10. A proteína peroxissomal catalisa a primeira etapa da α-oxidação do ácido fitânico. Uma tétrade diagnóstica de retinite pigmentosa, ataxia cerebelar, polineuropatia e alto teor de proteína no líquido cefalorraquidiano (LCR) sem pleocitose foram encontrados em quase todos os pacientes. É caracterizada por surdez neurossensorial, anosmia, anormalidades esqueléticas, ictiose, insuficiência renal, cardiomiopatia ou arritmias como características associadas.
O início ocorre tipicamente por volta dos 20-30 anos de idade, com cegueira noturna como a manifestação mais precoce. Os sintomas estão relacionados à visão falha, extremidades fracas ou marcha instável. Devido à α-oxidação prejudicada de ácidos graxos de cadeia ramificada, o ácido fitânico, encontrado principalmente em laticínios, carne e peixe, acumula-se em altos níveis na gordura corporal.
A análise da concentração de ácido fitânico no plasma/soro é usada para confirmar o diagnóstico. A restrição de alimentos de origem animal interrompe a progressão da doença na maioria dos casos. O objetivo do tratamento é a redução da ingestão de ácido fitânico para menos de 10 mg/dia (ingestão diária normal - 50-100 mg). Condições estressantes, como perda rápida de peso e doenças, podem resultar na mobilização de ácido fitânico dos estoques de gordura, causando piora repentina dos sintomas ou até mesmo uma apresentação aguda semelhante à síndrome de Guillain-Barré.
Deficiência do transportador de glicose tipo 1 - A síndrome da deficiência do transportador de glicose tipo 1 (GLUT1) é um distúrbio neurometabólico autossômico dominante causado pelo transporte de glicose perturbado pela BHE. A doença é causada por mutações no gene que codifica o transportador GLUT1 (SLC2A1; 138140) no cromossomo 1p35-p31.3. A deficiência de GLUT1 tem diversas manifestações fenotípicas que vão desde deficiência intelectual e epilepsia até comprometimento motor. Pode se apresentar como distúrbios complexos de movimento ou como uma síndrome de ataxia dominante.
Pacientes com o fenótipo atáxico geralmente apresentam ataxia de membros, disartria, dificuldades cognitivas sutis e outros distúrbios de movimento, principalmente distonia facial e de membros. A marcha atáxica pode ocorrer em 70% dos pacientes (35% têm marcha puramente atáxica e 35% têm marcha espástica atáxica). Os distúrbios de movimento são paroxísticos em alguns pacientes devido a estados exacerbados de deficiência induzidos por atividade física, fadiga, jejum, ansiedade, excitação, baixas cetonas e baixa adesão alimentar ao tratamento. A marca registrada desse distúrbio é a baixa concentração de glicose no LCR no cenário de normoglicemia com uma razão LCR/glicemia de 0,4. O diagnóstico abrange a análise de um ensaio de captação de glicose eritrocitária, que é um teste sensível para deficiência de GLUT-1. A dieta cetogênica pode ser eficaz no tratamento das manifestações da doença e na interrupção da progressão em 40% a 70% na maioria dos pacientes.
Ataxia do glúten - ataxia esporádica e adquirida, de início insidioso (lento e gradual) com marcadores sorológicos positivos para sensibilidade ao glúten. Os pacientes apresentam na idade adulta síndrome de ataxia cerebelar progressiva pura de início insidioso. Achados oculares de disfunção cerebelar, incluindo nistagmo evocado pelo olhar, são vistos na maioria dos pacientes. Mais de 90% dos pacientes com ataxia do glútena pode não ter sintomas gastrointestinais. Um terço dos pacientes tem achados histopatológicos consistentes com enteropatia. Há evidências de atrofia cerebelar na ressonância magnética na maioria dos casos.
B - Mudanças volumétricas em paciente com ataxia por glúten (Rawat et al., 2022)
Imagens do cérebro nem sempre estarão disponíveis, mas a identificação de depósitos de imunoglobulina A contra transglutaminase (TG) 2 em espécimes de biópsia do intestino delgado ajuda na identificação de doenças relacionadas ao glúten, especialmente em pacientes com manifestações extraintestinais, incluindo pacientes com ataxia do glúten, pois eles podem não ter enteropatia óbvia.
Análogo ao TG2, a transglutaminase expressa principalmente no tecido neural (TG6) parece ser um marcador de ataxia do glúten em até 32% na ataxia esporádica idiopática e 73% em pacientes com ataxia do glúten. Outros marcadores incluem antigliadina, anticorpos endomisiais e anticorpos direcionados à transglutaminase de células de superfície.
Pacientes com ataxia do glúten mostraram uma redução significativa na substância branca cerebral total (imagem acima), no volume dos ventrículos laterais e no tálamo em comparação com controles saudáveis. Também apresentaram redução de massa cerebelar total (imagem abaixo).
Redução da massa do cerebelo, principalmente no lóbulo X (Rawat et al., 2022)
A adesão estrita à dieta sem glúten é a pedra angular da terapia. Melhoria significativa nos escores de ataxia e na escala de impressão clínica global subjetiva foi encontrada quando os pacientes estão em uma dieta sem glúten.
Ataxia associada ao anticorpo anti-GAD (descarboxilase do ácido glutâmico) - A descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) é uma enzima importante do SNC que catalisa a conversão de glutamato em ácido γ-aminobutírico, o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Altos níveis de anticorpo anti-GAD foram encontrados em pacientes com ataxia cerebelar, apoiando uma patogênese autoimune da síndrome cerebelar. Em duas grandes séries de pacientes com títulos elevados de anticorpos GAD e déficits neurológicos multifocais, a ataxia cerebelar foi responsável por 28% e 63% das apresentações neurológicas.
Pacientes com ataxia associada a anti-GAD desenvolvem sintomas insidiosamente ao longo de semanas a anos. A ataxia da marcha parece ser a característica mais comum, embora a ataxia dos membros, a disartria e o nistagmo também possam estar presentes. Os pacientes podem desenvolver episódios de diplopia, disartria ou vertigem de etiologia pouco clara meses antes do desenvolvimento da ataxia cerebelar completa. Diabetes tipo 1 também pode ser associada ao mesmo anticorpo. Aqueles com início e progressão subagudos têm maior probabilidade de se beneficiar da imunoterapia e atingir uma resposta de longo prazo.
Tratamentos imunossupressores, principalmente troca de plasma com terapia de pulso de metil prednisolona (20-25 mg/kg/semana) como dose única em bolus, foram usados em várias séries de casos com benefício marcante. Acalmar o sistema imune é importante, tratando o intestino e com dieta antiinflamatória.
Variante atáxica da encefalopatia responsiva a esteroides associada à tireoidite autoimune - frequentemente referida como encefalopatia de Hashimoto, é uma síndrome autoimune caracterizada por início subagudo de confusão com alteração do nível de consciência, convulsões e mioclonia. Níveis séricos elevados de tireoperoxidase (TPO) e anticorpos de tireoglobulina com perfis de tireoide variáveis (frequentemente eutireoides) foram descritos. Foi relatada uma ataxia cerebelar de início adulto, esporádica e lentamente progressiva, imitando degeneração espinocerebelar responsiva a esteroides.
Autoanticorpos séricos contra a região terminal amino (NH2) da alfa-enolase neuronal foram relatados como um marcador diagnóstico específico da variante atáxica da SREAT. Cerca de 50% dos pacientes podem apresentar outros sintomas neurológicos, como alteração do nível de consciência, comprometimento cognitivo leve, sintomas psiquiátricos, tremores e mioclonia. A ressonância magnética demonstra nenhuma ou apenas atrofia cerebelar leve. Metilprednisolona intravenosa em altas doses seguida de redução gradual de prednisona oral e imunomoduladores poupadores de esteroides é a estratégia mais comumente usada. Dieta sem glúten, sem alimentos ultraprocessados, tratamento da disbiose intestinal, dieta antiinflamatória, suplementação de ômega-3, ferro, zinco, selênio, complexo B, vitamina D devem ser considerada após análise da dieta e de exames.
Esclerose múltipla (EM) - Cerca de 5% a 15% dos adolescentes e metade das crianças com menos de 5 anos com EM têm ataxia. Em comparação com adultos, crianças com EM têm maior número de recidivas da doença e têm incapacidade mais grave em seu curso da doença. Um curso curto de terapia de pulso de metil prednisolona intravenosa tem sido usado com benefício marcante em crianças, seguido por terapia modificadora da doença, conforme indicado.
Vários fatores genéticos e ambientais influenciam o risco de desenvolver MS. Talvez o fator dietético mais significativo que tem sido relacionada com a ocorrência de EM e seu curso da doença é a vitamina D. Outro fator dietético recente associado à autoimunidade é o alto consumo de sal.
A pesquisa também está demonstrando uma ligação entre a microbiota intestinal (bactérias em nosso intestino) e MS. A dieta desempenha um papel importante na formação de nossa microbiota intestinal e também é implicado em várias outras doenças crônicas (diabetes tipo 2, obesidade, hipertensão).
Infecções, toxinas e ataxias - As células de Purkinje do cerebelo são extremamente sensíveis a lesões tóxicas. Elas são as maiores células do SNC visíveis a olho nu e são metabolicamente muito exigentes. Mudanças leves no meio metabólico afetarão as células de Purkinje inicialmente. A ataxia aguda mediada por toxina clássica é o consumo de álcool etílico. Beber em excesso pode causar uma ataxia aguda que se resolve com o tempo. No entanto, o uso crônico de álcool leva à atrofia vermiana e a uma marcha atáxica.
A overdose de medicamentos antiepilépticos, especialmente fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina pode causar ataxia aguda ou subaguda que melhora com a modificação da dose do medicamento. O uso de alta dose de tiamina (300 mg/dia) por três dias é aconselhável em todos os casos de ataxia aguda, pois a deficiência de tiamina pode frequentemente coexistir. Sempre descarte hipotireoidismo subclínico se um paciente se manifestar com ataxia da marcha com níveis de medicamentos na faixa normal.
A ingestão acidental de medicamentos pode ser responsável por um terço dos casos de ataxia aguda em crianças pequenas. Anticonvulsivantes, dextrometorfano, inseticidas como paraquate e fosfina, chumbo, óleo de eucalipto e envenenamento por marisco podem apresentar características cerebelares incapacitantes. As características clínicas incluem agitação ou mental deprimido, convulsões e sinais cerebelares. Uma triagem de drogas na urina e no soro, além da revisão da prescrição de medicamentos de todos os membros da família, pode ser sugestiva.
Adolescentes e adultos jovens que apresentam ataxia aguda devem ser questionados sobre medicamentos – terapêuticos ou recreativos. Antineoplásicos como fluorouracil (5-FU), citarabina (ara- C) e metotrexato têm potencial para causar disfunção cerebelar aguda. Cocaína, heroína, tolueno e fenciclidina são drogas de abuso conhecidas por produzir ataxia. O envenenamento por picada de escorpião e o uso de cocaína também podem levar a infartos cerebelares.
Ataxia cerebelar traumática aguda - O envolvimento isolado do cerebelo, poupando as estruturas supratentoriais e a medula cervical mais comumente afetadas, no trauma é raro. Marcha instável é um sintoma comum pós-concussão e a dismetria dos membros está visivelmente ausente. Menos frequentemente, o trauma também pode produzir dissecção das artérias vertebrais especialmente no nível onde perfura a dura, na origem do segmento V4 intracraniano. Ataxia aguda, dor de cabeça, dor no pescoço e vômitos são os sintomas mais comuns. Estudos mostram que após o traumatismo craniano, há alteração no metabolismo glicolítico cerebral.
À direita, alteração no metabolismo glicolítico cerebral após traumatismo craniano (Daines, 2021)
Assim, a dieta cetogênica deve ser sugerida por pelo menos 30 a 60 dias. Os corpos cetônicos contribuem para a redução da neuroinflamação e aumento da resistência do cérebro (Arora et al., 2022; Bakkar et al., 2023; Har-Even et al., 2021)
A principal preocupação em um paciente com qualquer tipo de ataxia é excluir causas tratáveis, incluindo infecções do SNC, lesões em massa, desmielinização, doenças imunomediadas, alergias alimentares e deficiências nutricionais.
Assim que o problema é identificado deve ser buscado um neurologia para investigação das causas e diagnóstico precoce, instituição do melhor tratamento e prevenção da deterioração neurológica. A ataxia pode ser abordada diagnosticamente considerando o curso temporal, a maioria das ataxias agudas e subagudas tem uma etiologia reversível e a nutrição é um dos aspectos importantes do tratamento.
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