AVALIAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES

A análise de neurotransmissores envolve a medição de neurotransmissores, que são moléculas bioquímicas cruciais que regulam funções fisiológicas e comportamentais no sistema nervoso [1] [2]. Essa análise é vital para a compreensão das funções cerebrais, o diagnóstico de doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson e a avaliação dos efeitos de diversas intervenções, como medicamentos ou modificações dietéticas [3] [4] [4].

Diversos métodos, incluindo cromatografia líquida de ultra-alta eficiência acoplada à espectrometria de massas em tandem (UPLC-MS/MS), cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas com tempo de voo (GC-TOF) e biossensores eletroquímicos, são utilizados para a detecção sensível e precisa [6] [2] [1].

Os métodos atuais para quantificação de neurotransmissores incluem procedimentos invasivos ou equipamentos de imagem volumosos, mas os avanços na microfabricação estão levando ao desenvolvimento de instrumentos compactos para monitoramento in vivo não invasivo e ininterrupto [5].

Técnicas como cromatografia líquida de ultra-alta eficiência acoplada à espectrometria de massas em tandem (UPLC-MS/MS) e cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica (HPLC-EC) são utilizadas para analisar neurotransmissores no soro e no tecido cerebral, respectivamente [6] [4]. Um estudo envolvendo 376 pacientes no Hospital Infantil de BC utilizou a análise de neurotransmissores no líquido cefalorraquidiano, identificando valores anormais em 67 (17,8%) pacientes, dos quais 38 (59%) apresentavam epilepsia [4].

Novos métodos incluem a observação direta de moléculas individuais de neurotransmissores usando eletrodos de nanoespaço e análise de aprendizado de máquina, capazes de identificar dopamina, serotonina e norepinefrina com alta precisão em nível de molécula única e em escala de tempo de milissegundos em tecido cerebral de camundongos [3]. Outras técnicas avançadas envolvem GC-TOF com LC-MS, que pode analisar 14 neurotransmissores clássicos com alta sensibilidade [2].

Metabolômica de neurotransmissores

A metabolômica, particularmente utilizando espectrometria de massa, é crucial para identificar e quantificar metabólitos neuroativos de pequenas moléculas, oferecendo insights sobre a interação entre a microbiota intestinal e o cérebro em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) [7].

Essa abordagem é particularmente útil para o estudo de fisiopatologias complexas em distúrbios neurodegenerativos como a DP, onde fatores ambientais e genéticos desempenham um papel. A metabolômica baseada em espectrometria de massa, incluindo cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS), cromatografia gasosa-espectrometria de massa (GC-MS) e espectrometria de massa por imagem, é particularmente adequada para a obtenção de sinais metabólicos na comunicação bidirecional entre a microbiota intestinal e o cérebro.

Na doença de Alzheimer, a metabolômica revelou que distúrbios metabólicos são uma causa fundamental da proteinopatia amiloide e da neurodegeneração. Uma abordagem metabolômica baseada em eletroquímica no líquido cefalorraquidiano ventricular post-mortem de 15 indivíduos com DA e 15 indivíduos sem demência identificou alterações nas vias da tirosina, triptofano, purina e tocoferol, juntamente com reduções na norepinefrina e seus metabólitos em pacientes com DA [8].

A disfunção de neurotransmissores é uma característica fundamental em modelos de DA. Um estudo em ratos com modelo de DA induzido por beta-amiloide 25-35 mostrou que a capacidade de aprendizagem espacial foi agravada em 4 semanas, e a disfunção de neurotransmissores envolveu principalmente GABA, acetilcolina, ácido glutâmico, 5-hidroxitriptamina, dopamina e norepinefrina [9].

Estudos metabolômicos são cruciais para a identificação de biomarcadores e a compreensão de vias bioquímicas alteradas em doenças neurodegenerativas [10]. Biomarcadores metabólicos comuns identificados em DA, DP e ELA incluem glutamato, taurina, ácido úrico, aminoácidos de cadeia ramificada, acilcarnitina, creatinina e colina [10] [11]. Análises de enriquecimento de vias metabólicas indicaram a importância do transporte de membrana (via transportadores ABC) de arginina e prolina, e sugeriram que o metabolismo de alanina, aspartato, glutamato e purinas pode servir como vias alternativas para lidar com o suprimento inadequado de glicose e crises energéticas na neurodegeneração [11].

Na DP, a metabolômica auxilia na identificação de características específicas da doença, embora a apresentação clínica, o envolvimento do sistema motor e o estágio da doença possam afetar a relevância dos biomarcadores [12]. Uma meta-análise de pacientes com DP idiopática e monogênica e controles descobriu que a medicação com levodopa, e não o estado da doença, causou as diferenças metabolômicas mais substanciais, e identificou alterações no metabolismo de poliaminas e metabólitos endocanabinoides, bem como alterações no metabolismo lipídico ligadas à patologia da alfa-sinucleína [13].

A metabolômica também pode explorar a contribuição de fatores ambientais para doenças neurodegenerativas. Por exemplo, um estudo ômico usando LC-orbitrap MS em camundongos C57BL/6 demonstrou que a exposição ao BDE-47 induziu alterações metabólicas em regiões cerebrais relacionadas à DP, afetando vias envolvidas no estresse oxidativo e na produção de neurotransmissores, e causando distúrbios no sistema neurotransmissor [14].

APRENDA MAIS SOBRE GENÔMICA E METABOLÔMICA

Referências

1) JM Moon et al. Conducting polymer-based electrochemical biosensors for neurotransmitters: A review. Biosensors & bioelectronics (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29220802/

2) V Hook et al. Metabolomics Analyses of 14 Classical Neurotransmitters by GC-TOF with LC-MS Illustrates Secretion of 9 Cell-Cell Signaling Molecules from Sympathoadrenal Chromaffin Cells in the Presence of Lithium. ACS chemical neuroscience (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30698015/

3) Y Komoto et al. Time-resolved neurotransmitter detection in mouse brain tissue using an artificial intelligence-nanogap. Scientific reports (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32647343/

4) B Wasek et al. The use of microwave irradiation for quantitative analysis of neurotransmitters in the mouse brain. Journal of neuroscience methods (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29802857/

5) GP Lachance et al. Breaking Barriers: Exploring Neurotransmitters through In Vivo vs. In Vitro Rivalry. Sensors (Basel, Switzerland) (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38276338/

6) Y Fan et al. Serum neurotransmitter analysis of motor and non-motor symptoms in Parkinson's patients. Frontiers in aging neuroscience (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39654806/

7) H Luan et al. Mass spectrometry-based metabolomics: Targeting the crosstalk between gut microbiota and brain in neurodegenerative disorders. Mass spectrometry reviews (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29130504/

8) R Kaddurah-Daouk et al. Metabolomic changes in autopsy-confirmed Alzheimer's disease. Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association (2010). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21075060/

9) M Wei et al. Investigation of plasma metabolomics and neurotransmitter dysfunction in the process of Alzheimer's disease rat induced by amyloid beta 25-35. RSC advances (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35515227/

10) KK Verma et al. Metabolomics: a new frontier in neurodegenerative disease biomarker discovery. Metabolomics : Official journal of the Metabolomic Society (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40374790/

11) M Kori et al. Metabolic Biomarkers and Neurodegeneration: A Pathway Enrichment Analysis of Alzheimer's Disease, Parkinson's Disease, and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Omics : a journal of integrative biology (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27828769/

12) J Troisi et al. Metabolomics in Parkinson's disease. Advances in clinical chemistry (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34462054/

13) MK Poddar et al. Metabolic disorder in Alzheimer's disease. Metabolic brain disease (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33638805/

14) Y Zhao et al. Targeted metabolomics study of early pathological features in hippocampus of triple transgenic Alzheimer's disease male mice. Journal of neuroscience research (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33197957/

15) A Balck et al. The role of dopaminergic medication and specific pathway alterations in idiopathic and PRKN/PINK1-mediated Parkinson's disease. Science advances (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40367158/

16) F Ji et al. Study of BDE-47 induced Parkinson's disease-like metabolic changes in C57BL/6 mice by integrated metabolomic, lipidomic and proteomic analysis. Journal of hazardous materials (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31203119/

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Neurotransmissores: definição e papel fisiológico

Neurotransmissores são moléculas químicas que mediam a transmissão de sinais entre neurônios através da fenda sináptica. Eles modulam funções centrais como cognição, memória, emoções, movimento, atenção e comportamento ao se ligarem a receptores específicos e ativarem respostas excitatórias ou inibitórias. Alterações na homeostase desses mensageiros estão diretamente associadas a disfunções do sistema nervoso central e a uma variedade de desordens neurológicas e psiquiátricas.

Implicações em doenças neurológicas específicas

• Doença de Alzheimer: a depleção de acetilcolina, crucial para aprendizagem e memória, devido à degeneração de neurônios colinérgicos no hipocampo, correlaciona-se com declínio cognitivo. Glutamato em excesso pode levar à excitotoxicidade via superestímulo de receptores NMDA, promovendo dano neuronal e agravamento da neurodegeneração.

• Doença de Parkinson: perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra reduz dopamina, fragiliza a função dos gânglios da base e causa tremores, rigidez e bradicinesia. O desequilíbrio entre dopamina e acetilcolina e o aumento subsequente da atividade glutamatérgica contribuem para a sintomatologia motora.

• Esquizofrenia: disfunção dopaminérgica manifesta-se como hiperatividade na via mesolímbica (sintomas positivos) e hipoatividade no córtex pré-frontal (sintomas negativos). Anormalidades nos sistemas serotoninérgicos, especialmente nos receptores 5-HT2A, modulam humor e cognição.

• Depressão: déficits de serotonina, norepinefrina e dopamina afetam regulação de humor, energia e recompensa, associando-se a tristeza persistente, fadiga e anedonia.

• Epilepsia: desequilíbrio entre glutamato (excitador) e GABA (inibidor) facilita hiperexcitabilidade neuronal e geração de crises. Deficiências na neurotransmissão GABAérgica e excesso de glutamato/NMDA são fundamentais na fisiopatologia convulsiva.

• Transtornos de ansiedade: a redução da sinalização GABAérgica e de serotonina está associada a hiperatividade neural, vulnerabilidade ao estresse e resposta emocional desregulada.

Mecanismos subjacentes à disfunção dos neurotransmissores

• Fatores genéticos: mutações em genes que codificam enzimas de síntese (ex. COMT), transportadores (SERT, DAT) ou receptores (DRD2) alteram níveis, recaptação e sensibilidade de neurotransmissores, contribuindo para doenças como Parkinson, esquizofrenia e transtornos do humor.

• Fatores ambientais: estresse crônico eleva cortisol e modifica expressão de receptores de serotonina e dopamina; toxinas e infecções prejudicam síntese e transporte; deficiências nutricionais (vitamina B6, folato, magnésio) comprometam vias biossintéticas.

• Neurodegeneração e inflamação: citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-1β) e microglia ativada alteram síntese e função de neurotransmissores, intensificam excitotoxicidade glutamatérgica e promovem estresse oxidativo, acelerando lesão neuronal em Alzheimer e Parkinson.

• Plasticidade sináptica: glutamato/NMDA é central para potenciação de longa duração (LTP); disfunções nesses sistemas prejudicam formação e manutenção de conexões sinápticas, afetando aprendizagem e memória.

• Receptores disfuncionais: alterações em receptores dopaminérgicos (D1/D2) e GABAérgicos amplificam desequilíbrios sinápticos e sintomas clínicos em esquizofrenia e epilepsia; mudanças em 5-HT1A e 5-HT2A influenciam humor e ansiedade.

• Excitotoxicidade: excesso de glutamato provoca influxo de Ca2+, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e morte neuronal, contribuindo para neurodegeneração.

Detecção e avaliação analítica de neurotransmissores

• HPLC-MS: quantifica com alta sensibilidade neurotransmissores e metabólitos em amostras biológicas (líquor, plasma, tecido), útil em Parkinson, depressão e esquizofrenia.

  • Limitações: Não avalia liberação sináptica dinâmica nem atividade em tempo real, refletindo concentração total tecidual ou periférica, não função sináptica. Alta sensibilidade a variáveis pré-analíticas dieta, fármacos, horário, estresse. Diferença entre níveis periféricos e centrais limita inferência sobre SNC. Custo elevado, necessidade de equipamentos e operadores especializados.

• PET: imagens com traçadores radiomarcados permitem mapear receptores/transportadores dopaminérgicos e serotoninérgicos in vivo.

  • Limitações: Baixa resolução temporal para eventos rápidos de neurotransmissão, avalia densidade/ocupação de receptores e transportadores, não níveis absolutos de neurotransmissores, uso de radiofármacos implica exposição à radiação ionizante, alto custo e baixa disponibilidade clínica, interpretação dependente de modelos matemáticos e cinética do traçador, sensível a medicações concomitantes que competem pelos mesmos receptores.

• Análise de líquor: mensura níveis de acetilcolina, glutamato e outros, oferecendo marcadores diagnósticos para Alzheimer e outras patologias.

  • Limitações: Procedimento invasivo com risco clínico cefaleia pós-punção, sangramento, infecção, não reflete necessariamente concentrações sinápticas regionais específicas, alta variabilidade interindividual e influência do fluxo liquórico, pouca aplicabilidade para monitoramento seriado, limitações éticas e práticas para uso populacional amplo.

• Metabolômica: permite a identificação e quantificação simultânea de neurotransmissores, precursores, metabólitos e produtos de degradação em fluidos biológicos e tecidos. Utiliza principalmente LC-MS/MS, GC-MS e NMR de alta resolução. Alta aplicabilidade para monitoramento ao longo do tempo. Aprenda mais sobre metabolômica aqui.

  • Limitações: baixa especificidade para atividade sináptica em tempo real, influência de dieta, microbiota, fármacos e ritmo circadiano, diferença entre metabolismo periférico e central.

Drogas que afetam as vias de neurotransmissão

Diferentes medicações atuam modulando síntese, liberação, recaptação, degradação enzimática ou ligação receptor-dependente, alterando excitabilidade neuronal, plasticidade sináptica e expressão clínica de transtornos neurológicos e psiquiátricos.

Huber et al., 2022

Existem relações funcionais complexas entre diferentes sistemas neuroquímicos no tecido nervoso que modulam respostas neuronais e circuitos comportamentais.

Interações entre neurotransmissores

Interações entre neurotransmissores referem-se à influência que um sistema de mensageiros exerce sobre outro, incluindo modulação de liberação, ação sináptica e resposta pós-sináptica. Essa interação pode ocorrer por meio de mecanismos diretos (por exemplo, um neurotransmissor afetando a excitabilidade ou liberação de outro) ou indiretos (ativação de heterorreceptores que regulam síntese/liberação de neurotransmissores distintos).

As interações não são meramente soma de efeitos isolados de um único mensageiro, mas envolvem regulação recíproca, compensação adaptativa e modulação de liberação e receptividade sináptica entre múltiplos neurotransmissores. Esses mecanismos são fundamentais para a integração de sinais no cérebro e para a homeostase de redes neurais superiores.

Mecanismos de interação

1. Modulação de liberação presináptica: Neurotransmissores podem atuar em receptores presinápticos (incluindo heterorreceptores) para facilitar ou inibir a liberação de outros mensageiros. Isso altera a quantidade de neurotransmissor disponível para ligação pós-sináptica e, portanto, influencia o padrão de sinalização no circuito.

2. Regulação recíproca e compensatória: Em exemplos clássicos, a ativação de neurônios GABAérgicos no VTA reduz a atividade de neurônios dopaminérgicos, modulando a liberação de DA em sistemas de recompensa; diminuições de DA podem alterar a dinâmica de glutamato através de receptores NMDA/AMPA e, via mecanismos compensatórios, modular novamente DA.

3. Sinergia e antagonismo de ação: Transmissores podem exercer efeitos sinergísticos (aumento da resposta neural combinada) ou antagonistas (um mensageiro diminuindo o efeito do outro) em populações neuronais compartilhadas, influenciando excitabilidade geral e equilíbrio entre vias excitatórias e inibitórias.

4. Cotransmissão e coexpressão: Neurônios frequentemente coexpressam e liberam dois ou mais mensageiros (por exemplo, GABA e glicina, ou glutamato e acetilcolina), permitindo uma combinação de efeitos rápidos e moduladores no mesmo terminal sináptico.

Implicações de circuitos e disfunção

Esse entrelaçamento de sistemas é crucial para funções cognitivas como atenção, motivação, aprendizagem e humor. Desequilíbrios em interações neurotransmissoras podem contribuir para transtornos neurológicos e psiquiátricos complexos, nos quais alterações específicas em um mensageiro isolado não explicam plenamente o fenótipo clínico. A investigação dessas interações, por métodos como microdiálise simultânea e neuroimagem molecular, revela perfis de desregulação múltipla em condições como TDAH, depressão e esquizofrenia.

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Viscum album L. no tratamento oncológico

Assisti a uma palestra sobre a aplicação de extratos de Viscum album L. (VA) na oncologia. Viscum album, o extrato de visco europeu, é usado como terapia complementar em oncologia, sobretudo na Europa Central. Estudos sugerem melhorias na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) e prolongamento da sobrevida em tipos específicos de câncer, particularmente câncer de mama e câncer de pâncreas [1].

O VA é um epífito hemiparasita de diversas espécies de árvores angiospérmicas (e.g. carvalhos, oliveiras, macieiras, choupos, freixos, bordos). Isso significa que é uma planta que cresce sobre outra.

Estudos pré-clínicos e alguns dados clínicos indicam que os extratos de VA possuem efeitos antitumorais, pró-apoptóticos, antiproliferativos e imunomoduladores [1] [2] [3] [4].

A terapia adjuvante com VA tem sido associada a uma redução significativa na interrupção do tratamento induzida por eventos adversos (EA) em pacientes com câncer que recebem terapia direcionada [5] e parece segura em pacientes com câncer com doenças autoimunes preexistentes [6].

Evidências Clínicas

Revisões sistemáticas e estudos observacionais destacam boas evidências de que a terapia adjuvante com VA melhora a QVRS de pacientes com câncer de mama e melhora a QVRS e prolonga a sobrevida em pacientes com câncer de pâncreas [1]. Uma revisão sistemática de pesquisas clínicas e pré-clínicas sobre câncer de mama e ginecológico identificou 19 ensaios clínicos randomizados (ECR) e 16 estudos controlados não randomizados; 21 estudos relataram um resultado positivo estatisticamente significativo na qualidade de vida e tolerabilidade da quimioterapia, radioterapia ou cirurgia [7].

Um estudo de coorte observacional envolvendo 310 pacientes com câncer descobriu que a adição de VA à terapia-alvo reduziu significativamente a probabilidade de interrupção do tratamento oncológico em 70% (razão de chances (RC) 0,30, p = 0,02), com taxas mais baixas de frequência geral de eventos adversos no grupo de combinação (20,1% vs. 30,2%) e de interrupção do tratamento (35% vs. 60,5%) em comparação com a terapia-alvo isolada [5].

Em um estudo observacional de coorte com 106 pacientes com câncer e doenças autoimunes preexistentes (por exemplo, tireoidite de Hashimoto, psoríase, colite ulcerativa), a terapia adjuvante com VA mostrou-se segura, sem exacerbações ou surtos das doenças autoimunes subjacentes registrados em um subgrupo de 30 pacientes que receberam terapia com VA a longo prazo. Observou-se uma redução significativa de 50% nas taxas gerais de eventos adversos durante os períodos de tratamento com VA (p = 0,019) [6].

Informações pré-clínicas e mecanísticas

Estudos pré-clínicos demonstraram que os extratos de VA exercem efeitos citotóxicos, indutores de apoptose e imunomoduladores [2] [4]. Componentes específicos, como extratos de triterpenos do visco, mostraram alta citotoxicidade, causando fragmentação do DNA e perda da integridade da membrana em células de melanoma murino B16.F10 [8]. Os compostos fenólicos das tinturas de Viscum album também aumentaram a atividade antitumoral em células de melanoma murino, induzindo morte celular semelhante à apoptose [9].

Uma meta-análise de 37 estudos experimentais com tumores em animais constatou que 32 estudos relataram um efeito antitumoral do visco, embora tenha sido observada heterogeneidade metodológica [3]. Extratos e lectinas de Viscum album (viscuminas) demonstraram modular a expressão de genes envolvidos na migração e invasão celular em células de glioma, reduzindo a motilidade das células tumorais [10]. No entanto, um estudo constatou que o tratamento com visco não interferiu na expressão de proteínas de checkpoint imunológico (PD-L1, PD-L2, MHC-I) em células selecionadas de câncer de próstata, cólon, pulmão e mama [11].

Atenção!

• Uso apenas como terapia complementar. Não substitui cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou terapias-alvo. Ou seja, não é recomendado como tratamento antineoplásico isolado.

• Geralmente bem tolerado quando usado por via subcutânea sob supervisão médica. Efeitos adversos comuns incluem reação local, febre leve e sintomas gripais. Reações alérgicas podem ocorrer.

• Uso oral não é recomendado.

Posição atual das diretrizes oncológicas

• Não é aprovado como tratamento oncológico curativo. Não é recomendado rotineiramente por sociedades oncológicas internacionais.

• Algumas diretrizes europeias aceitam o uso adjuvante para qualidade de vida.

Referências

1) A Thronicke et al. Viscum album L. Therapy in Oncology: An Update on Current Evidence. Complementary medicine research (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35325897/

2) M Rostock et al. [Mistletoe in the treatment of cancer patients]. Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32211937/

3) LV Bonamin et al. Viscum album (L.) in experimental animal tumors: A meta-analysis. Experimental and therapeutic medicine (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28596809/

4) PJ Mansky et al. Mistletoe and cancer: controversies and perspectives. Seminars in oncology (2003). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12516042/

5) A Thronicke et al. Clinical Safety of Combined Targeted and Viscum album L. Therapy in Oncological Patients. Medicines (Basel, Switzerland) (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30200590/

6) SL Oei et al. Use and Safety of Viscum album L Applications in Cancer Patients With Preexisting Autoimmune Diseases: Findings From the Network Oncology Study. Integrative cancer therapies (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30808274/

7) GS Kienle et al. Viscum album L. extracts in breast and gynaecological cancers: a systematic review of clinical and preclinical research. Journal of experimental & clinical cancer research : CR (2009). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519890/

8) CM Strüh et al. A novel triterpene extract from mistletoe induces rapid apoptosis in murine B16.F10 melanoma cells. Phytotherapy research : PTR (2012). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22318938/

9) MNO Melo et al. Phenolic compounds from Viscum album tinctures enhanced antitumor activity in melanoma murine cancer cells. Saudi pharmaceutical journal : SPJ : the official publication of the Saudi Pharmaceutical Society (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29556122/

10) S Schötterl et al. Viscumins functionally modulate cell motility-associated gene expression. International journal of oncology (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28101577/

11) S Devi et al. Characterization of Viscum album L. Effect on Immune Escape Proteins PD-L1, PD-L2, and MHC-I in the Prostate, Colon, Lung, and Breast Cancer Cells. Complementary medicine research (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927644/

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