Reações que envolvem metilação

A metilação é um processo bioquímico que envolve a adição de um grupo metil (CH₃) a uma molécula, e isso pode ocorrer em várias reações no corpo humano, desempenhando papéis cruciais na regulação de processos biológicos. Vamos explorar as reações mencionadas:

Conversão de homocisteína em metionina:

A homocisteína pode ser convertida em metionina através de um processo chamado metilação, que é dependente de folato (vitamina B9) e vitamina B12. Esta reação é catalisada pela homocisteína metiltransferase (ou methionine synthase), que transfere um grupo metil da 5-metiltetrahidrofolato (forma ativa do folato) para a homocisteína, formando metionina. A metionina, por sua vez, é importante para a síntese de proteínas e de S-adenosilmetionina (SAMe), que é um importante doador de grupos metil em diversas reações bioquímicas.

Conversão de serotonina em melatonina:

A conversão de serotonina em melatonina envolve um processo de metilação, mas também uma reação de acetilação. A serotonina (5-hidroxitriptamina) é convertida em melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) por meio de duas enzimas principais:

• Serotonina N-acetiltransferase (que adiciona o grupo acetil)

• Hydroxyindole-O-methyltransferase (que adiciona o grupo metil).

  O grupo metil é transferido da S-adenosilmetionina (SAMe) para a serotonina, resultando na formação de melatonina, um hormônio regulador do ciclo sono-vigília.

Conversão de estronas em estradiol e estriol

Existem vários tipos de estrogênio, categoria de hormônio sexual reponsável pelo desenvolvimento e regulação dos sistema reprodutor feminino. A estrona é um tipo de estrogênio e pode ser convertida em estradiol (estrogênio principal) ou estriol (produto oxidativo de estradiol e estrona) em processos hormonais que envolvem enzimas de metilação e hidroxilação.

Embora a conversão mais comum e importante seja a de estrona em estradiol, a metilação específica do estrogênio também pode influenciar a modificação dos estrogênios, alterando sua atividade biológica. Especificamente, a metilação do estrogênio pode ser realizada por enzimas como as CYP450 (do grupo das citocromo P450), que também desempenham um papel na metabolização dos estrogênios.

Estes hormônios ligam-se e ativam receptores de estrogênio que, por sua vez, modulam a expressão de genes envolvidos na saúde óssea, cardiovascular, cerebral. Estes hormônios também são responsáveis pelo amadurecimento do corpo da mulher e atuam no preparo para a gestação.

Metilação do DNA:

A metilação do DNA é um processo epigenético crucial para a regulação da expressão gênica. Envolve a adição de um grupo metil (CH₃) à uma citosina no DNA, geralmente em regiões ricas em citosina e guanina (CpG). Esta modificação pode silenciar ou regular genes sem alterar a sequência do DNA. A DNA metiltransferase (DNMT) é a enzima responsável por adicionar o grupo metil.

A metilação do DNA está associada a processos como desenvolvimento, diferenciação celular, inativação do cromossomo X e silenciamento de genes relacionados a câncer. Aprenda mais no curso de genômica nutricional.

Esses processos estão interligados e desempenham papéis essenciais no metabolismo, regulação hormonal e controle da expressão genética. A metilação é um processo fundamental no corpo humano, com implicações significativas em muitas funções biológicas.

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Suplementação de melatonina no transtorno afetivo bipolar

A relação entre melatonina e transtorno bipolar (TB) tem atraído cada vez mais atenção nos últimos anos, particularmente em relação aos seus potenciais efeitos terapêuticos e aos mecanismos biológicos subjacentes. Uma variedade de estudos explorou diferentes aspectos dessa relação, incluindo ensaios clínicos, associações genéticas e avaliações do ritmo circadiano.

Uma das principais investigações sobre a eficácia da melatonina no tratamento do transtorno bipolar é a Melatonin In Acute Mania Investigation (MIAMI-UK), que foi um ensaio clínico randomizado que avaliou os efeitos adicionais da melatonina em pacientes com mania aguda. As descobertas indicaram que a melatonina não melhorou significativamente os resultados para pacientes com hipomania ou mania emergentes, sugerindo eficácia limitada neste contexto [1][2]. Contudo, veremos abaixo pesquisas com outras respostas.

Além dos ensaios clínicos, estudos genéticos examinaram a relação entre polimorfismos do gene do receptor de melatonina e transtorno bipolar [3] investigaram polimorfismos específicos nos genes do receptor de melatonina 1A e 1B entre pacientes com transtorno bipolar I, sugerindo uma base genética potencial para diferenças individuais na sinalização da melatonina e suas implicações para a regulação do humor [4]. Da mesma forma, Yang e colaboradores (2021) exploraram a associação entre o gene da arilalquilamina N-acetiltransferase (AANAT) e os padrões sazonais no transtorno bipolar, fornecendo insights sobre como as variações genéticas podem influenciar os ritmos circadianos e sazonais em indivíduos afetados [5].

Medições combinadas de cortisol e melatonina poderiam avaliar efetivamente os ritmos circadianos em pacientes com transtorno bipolar, destacando o potencial de métodos não invasivos para melhorar nossa compreensão dos ritmos biológicos desses pacientes [6]. O impacto da exposição à luz nos ritmos circadianos no transtorno bipolar também foi investigado. Pacientes com transtorno bipolar I exibiram maior sensibilidade a atrasos de fase induzidos pela luz, o que pode ter implicações no gerenciamento de distúrbios do sono e do humor nessa população [7]. Essa sensibilidade ressalta a interação complexa entre fatores ambientais e ritmos biológicos no transtorno bipolar.

Em um ensaio clínico randomizado (RCT) de oito semanas envolvendo 44 pacientes tratados com antipsicóticos de segunda geração (ASGs), a suplementação de melatonina resultou em diminuição da pressão arterial diastólica (5,1 mmHg vs. 1,1 mmHg para placebo, p = 0,003) e ganho de peso atenuado (1,5 kg vs. 2,2 kg para placebo, p = 0,040) [8].

Outro estudo envolvendo adolescentes com transtorno bipolar tratados com olanzapina mostrou que a melatonina inibiu significativamente o aumento dos níveis de colesterol total em comparação ao placebo (p = 0,032) e retardou o aumento da pressão arterial sistólica (1,05 mmHg vs. 6,36 mmHg para placebo, p = 0,023) [9].

Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a melatonina como tratamento adjuvante com lítio e risperidona mostrou melhorias significativas nos sintomas maníacos e no estado clínico geral em episódios agudos de mania (p = 0,021 para pontuações YMRS e p = 0,018 para escala de classificação CGI-I) [10].

Uma revisão sistemática e meta-análise indicaram que a melatonina pode ser benéfica para o gerenciamento de distúrbios do sono no transtorno bipolar, embora a evidência não seja estatisticamente significativa para melhorar a qualidade do sono ou os sintomas depressivos [11].

A melatonina é geralmente bem tolerada com boa aceitabilidade em pacientes com transtornos de humor. Nenhum evento adverso significativo foi relatado nos estudos revisados ​​[8] [9].

Resumo

A suplementação de melatonina em indivíduos com transtorno bipolar parece oferecer benefícios na redução dos efeitos colaterais metabólicos associados ao tratamento antipsicótico, particularmente na redução da pressão arterial e dos níveis de colesterol. Também se mostra promissora como um tratamento adjuvante para mania aguda, embora mais pesquisas sejam necessárias para confirmar sua eficácia na estabilização do humor e no gerenciamento do sono. A melatonina é geralmente segura e bem tolerada, sem efeitos adversos significativos relatados nos estudos revisados. Mais investigações são necessárias para entender completamente seu papel no tratamento do transtorno bipolar, especialmente no que diz respeito a episódios de humor e distúrbios do sono.

Referências:

[1]  Quested et al. Melatonin In Acute Mania Investigation (MIAMI‐UK). A Randomized Controlled Trial of Add‐on Melatonin in Bipolar Disorder,   BIPOLAR DISORDERS,  2020.  
[2]  Quested et al. Melatonin In Acute Mania Investigation (MIAMI-UK). A Randomized Controlled Trial of Add-on Melatonin in Bipolar Disorder,   BIPOLAR DISORDERS,  2020.

[3]  Murray et al. Measuring Circadian Function in Bipolar Disorders: Empirical and Conceptual Review of Physiological, Actigraphic, and Self-report Approache,   BIPOLAR DISORDERS,  2020.
[4]  Mulayim et a. Melatonin Receptor Gene Polymorphism in Bipolar-I Disorder,   ARCHIVES OF MEDICAL RESEARCH,  2021.
[5]  Yang et al. Association Between The Arylalkylamine N-Acetyltransferase (AANAT) Gene and Seasonality in Patients with Bipolar Disorder",   PSYCHIATRY INVESTIGATION,  2021.
[6]  Fang et al. Combined Cortisol and Melatonin Measurements with Detailed Parameter Analysis Can Assess The Circadian Rhythms in Bipolar Disorder Patients,   BRAIN AND BEHAVIOR,  2021.  
[7]  Ritter et al. Supersensitivity of Patients With Bipolar I Disorder to Light-Induced Phase Delay By Narrow Bandwidth Blue Light,   BIOLOGICAL PSYCHIATRY GLOBAL OPEN SCIENCE,  2021.
[8]  Romo-Nava et al. Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects: an eight-week randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled clinical trial. Bipolar disorders (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24636483/

[9]  Mostafavi et al. Melatonin decreases olanzapine induced metabolic side-effects in adolescents with bipolar disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Acta medica Iranica (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25369006/

[10]  Moghaddam et al. Efficacy of melatonin as an adjunct in the treatment of acute mania: a double-blind and placebo-controlled trial. International clinical psychopharmacology (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31743233/

[11]  McGowan et al. Hypnotic and Melatonin/Melatonin-Receptor Agonist Treatment in Bipolar Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS drugs (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35305257/

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Causas dos transtornos de ansiedade

As causas dos transtornos de ansiedade são multifacetadas e envolvem uma interação complexa de fatores biológicos, genéticos, ambientais, demográficos e psicológicos (Craske et al., 2017).

• Fatores Neurobiológicos: O artigo Anxiety disorders menciona que a neurobiologia dos transtornos de ansiedade individuais é em grande parte desconhecida, mas foram identificadas algumas generalizações para a maioria dos transtornos, como alterações no sistema límbico. Disfunção do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) também é implicada. Regiões cerebrais específicas, incluindo a amígdala (estendida), o hipocampo e o córtex pré-frontal medial (incluindo o córtex pré-frontal ventromedial e o córtex cingulado anterior), estão envolvidas na modulação das respostas relacionadas à ansiedade e a ameaças. O hipotálamo, o mesencéfalo (por exemplo, os núcleos da rafe) e o tronco encefálico (por exemplo, a substância cinzenta periaquedutal) também são implicados. Um modelo influente de sistemas neurais envolve o medo e a ansiedade impulsionados pela amígdala.

• Fatores Genéticos: Os transtornos de ansiedade têm uma forte base hereditária, com estimativas de herdabilidade entre 30% e 40%, baseadas em estudos com gêmeos. Existe uma considerável sobreposição genética entre os diferentes transtornos de ansiedade e seus sintomas, e essa sobreposição genética se estende à depressão. A expectativa é que a maioria das variantes genéticas associadas aos transtornos de ansiedade contribua para um risco geral relacionado à ansiedade, mas que algumas variantes genéticas sejam específicas para cada transtorno. Estudos colaborativos apontaram para vários genes candidatos como fatores de risco para transtornos específicos, como o transtorno de pânico. Estudos de associação genômica ampla (GWAS) estão começando a identificar marcadores de risco genético para transtornos de ansiedade e traços relacionados à ansiedade, como o neuroticismo.

• Alterações na microbiota intestinal: Os estudos indicam que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel significativo na saúde mental, incluindo a ansiedade. A revisão sistemática de (Minayo et. al., 2021) sugere que os probióticos podem ter efeitos benéficos na redução da ansiedade, indicando uma possível ligação entre a saúde intestinal e os transtornos de ansiedade.

• Interações Gene-Ambiente: Fatores de risco (e resiliência) genéticos podem exercer uma influência moderadora na ansiedade no contexto do ambiente. O ambiente pode remodelar a expressão gênica através de mecanismos epigenéticos, alterando as funções cerebrais, o comportamento e o risco de transtornos de ansiedade. O estresse pode ser transmitido ao longo do tempo e entre gerações através de processos epigenéticos. Um exemplo bem estudado é o polimorfismo 5-HTTLPR de SLC6A4 (que codifica o transportador de serotonina), que interage com maus-tratos e outros eventos negativos da vida para aumentar o risco de depressão e sensibilidade à ansiedade (Song et. al., 2021).

• Experiências Adversas na Infância: PTSD e, em menor grau, outros transtornos de ansiedade têm sido consistentemente associados a experiências adversas na infância, incluindo abuso físico e sexual, separação dos pais e maus-tratos emocionais. A adversidade na primeira infância pode prever o desenvolvimento subsequente de transtornos de ansiedade.

• Outros Fatores de Risco:

  • Sexo feminino: O sexo feminino quase dobra o risco de transtornos de ansiedade. As diferenças sexuais são relativamente pequenas durante a infância, mas se desenvolvem ao longo da adolescência (Fu et. al., 2020; Lamoureux-Tremblay et. al., 2020) .

  • Histórico familiar: Filhos de indivíduos com pelo menos um transtorno de ansiedade têm um risco duas a quatro vezes maior de desenvolver transtornos de ansiedade, que também se desenvolvem significativamente mais cedo na vida. Ter pais com ansiedade e depressão amplifica esse risco.

  • Temperamento: Vulnerabilidades temperamentais específicas na primeira infância (especialmente temperamentos retraídos ou inibidos) são fatores de risco.

  • Interações parentais: Interações parentais caracterizadas por superenvolvimento e negatividade também são um fator de risco.

  • Relacionamentos com colegas: Redução dos relacionamentos com colegas na infância pode aumentar o risco. Outros estudos mostram o impacto do estresse ocupacional, como aconteceu com profissionais de saúde durante a pandemia (Zhu et. al., 2020; Gupta et. al., 2020).

  • Estressores da vida episódicos: Estressores como dificuldades financeiras, doenças familiares, crises de saúde pública, violência e divórcio em jovens adultos podem prever sintomas e diagnósticos subsequentes de ansiedade (Lamana et. al., 2021, Lima et. al., 2023).

É importante notar que alguns transtornos de ansiedade podem ter idades de início específicas; por exemplo, a maioria dos casos de ansiedade de separação e fobias específicas se desenvolve na infância, e a maioria dos casos de transtorno de ansiedade social se desenvolve na adolescência ou no início da idade adulta. A idade de início para o transtorno de pânico, agorafobia e transtorno de ansiedade generalizada tende a variar, mas geralmente ocorre no início da idade adulta.

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