As assinaturas metabólicas desempenham um papel significativo na compreensão da doença de Alzheimer (DA), fornecendo informações sobre os mecanismos da doença, potenciais biomarcadores e alvos terapêuticos. A assinatura metabolômica no Alzheimer refere-se ao conjunto de alterações nos metabólitos presentes em fluidos biológicos (como sangue, líquido e urina) que estão associados à progressão da doença de Alzheimer (DA). A metabolômica, que estuda esses metabólitos, pode ajudar na identificação de biomarcadores precoces, diferenciação de subtipos da doença e monitoramento da resposta a tratamentos.
Um estudo construiu redes metabólicas específicas para sexo e genótipo APOE usando amostras de soro de pacientes com DA. Esta pesquisa destacou assinaturas metabólicas únicas que poderiam servir como biomarcadores específicos do paciente preditivos da função cognitiva e do estado da doença, observando particularmente uma mudança em direção a um perfil focado na fosfatidilcolina em portadores de APOE ɛ4 [1].
Outro estudo identificou alterações metabólicas baseadas no sangue em pacientes com DA, revelando 26 metabólitos expressos diferencialmente. Esses metabólitos melhoraram o desempenho da classificação de variáveis clínicas, sugerindo seu potencial como biomarcadores precoces para DA [2].
Pesquisas em cérebros humanos post-mortem identificaram assinaturas metabólicas associadas à progressão neurodegenerativa em regiões cerebrais específicas, indicando que alterações metabólicas podem estar correlacionadas com a gravidade e progressão da DA [3].
Um estudo discutiu o papel dos BCAAs na DA, observando que níveis mais baixos de valina plasmática estão correlacionados com declínio cognitivo acelerado. Isso sugere que o metabolismo dos BCAAs pode ser um fator significativo no desenvolvimento e progressão da DA [4].
Uma meta-análise destacou que as alterações metabólicas ligadas à neuroinflamação, ao estresse oxidativo e à disfunção mitocondrial são cruciais na fisiopatologia do comprometimento cognitivo leve e da DA, enfatizando a necessidade de uma exploração mais aprofundada dessas alterações metabólicas [5].
Além das alterações acima, pesquisas também demonstram alterações relevantes nos seguintes grupos de metabólitos urinários:
Metabolismo energético:
Redução de metabólitos associados ao ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), como citrato e succinato, disfunção mitocondrial.
Diminuição de corpos cetônicos (β-hidroxibutirato), que podem ser uma fonte alternativa de energia quando o metabolismo da glicose está comprometido.
Metabolismo lipídico:
Redução de fosfatidilcololinas e esfingolipídeos, essencial para a integridade das membranas celulares e comunicação neuronal.
Alterações nos níveis de ácidos graxos de cadeia longa e oxidantes lipídicos, diminuindo o estresse oxidativo e a inflamação.
Neurotransmissão
Alterações nos níveis de glutamato e GABA, ajudando desbalanço na neurotransmissão excitatória e inibitória.
Redução de metabólitos do triptofano e da serotonina, associados a sintomas depressivos na DA.
Metabolismo dos aminoácidos
Aumento de homocisteína, associado ao estresse oxidativo e risco de neurodegeneração.
Alterações em fenilalanina e tirosina, ligadas à via dopaminérgica e ao comprometimento cognitivo.
Marcadores de inflamação e estresse oxidativo
Aumento de metabólitos associados à ativação da microglia, como quinurenina.
Desequilíbrio no metabolismo da glutação, indicando maior vulnerabilidade ao estresse oxidativo.
Metabólitos bacterianos intestinais
O conhecimento dos biomarcadores permite o desenvolvimento de intervenções terapêuticas baseadas no metabolismo, como dieta cetogênica ou suplementação de metabólitos protetores.
A metabolômica tem grande potencial para revolucionar o diagnóstico e tratamento do Alzheimer, oferecendo um perfil bioquímico detalhado da progressão da doença. 🚀
References:
1) R Chang et al. Predictive metabolic networks reveal sex- and APOE genotype-specific metabolic signatures and drivers for precision medicine in Alzheimer's disease. Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35481667/
2) FA de Leeuw et al. Blood-based metabolic signatures in Alzheimer's disease. Alzheimer's & dementia (Amsterdam, Netherlands) (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28951883/
3) M Ambeskovic et al. Metabolomic Signatures of Alzheimer's Disease Indicate Brain Region-Specific Neurodegenerative Progression. International journal of molecular sciences (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37834217/
4) B Polis et al. Role of the metabolism of branched-chain amino acids in the development of Alzheimer's disease and other metabolic disorders. Neural regeneration research (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31997805/
5) T Song et al. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress, neuroinflammation, and metabolic alterations in the progression of Alzheimer's disease: A meta-analysis of in vivo magnetic resonance spectroscopy studies. Ageing research reviews (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34751136/
