Papel das mitocôndrias na produção de neurotransmissores

A síntese e o empacotamento de alguns neurotransmissores-chave dependem significativamente das mitocôndrias. Por exemplo, a acetilcolina (ACh) é sintetizada a partir da colina e da acetil coenzima A (acetil CoA). A reação é catalisada pela enzima colina acetiltransferase (ChAT).

Obtemos a colina diretamente da dieta, como da gema do ovo. Já o Acetil CoA é sintetizado na mitocôndria a partir do piruvato proveniente da quebra de glicose ao final da glicólise (Guo, Tian, & Du, 2017).

A ACh sintetizada é subsequentemente transportada para vesículas sinápticas através do transportador de ACh, processo que consume energia (ATP produzido na mitocôndria).

Wong et al., 2020

Outro exemplo é o glutamato, que é crítico para as sinapses glutamatérgicas. Devido à deficiência de piruvato carboxilase nos neurônios, o glutamato é sintetizado nos astrócitos e depois entregue aos neurônios pelos transportadores de glutamato. A síntese de glutamato ocorre nas mitocôndrias dos astrócitos através de várias etapas para converter oxaloacetato em α-cetoglutarato e, eventualmente, no produto final, glutamato.

Além de sua função na síntese de glutamato, o transporte de glutamato de astrócitos para os neurônios e o empacotamento de glutamato em vesículas sinápticas são processos que consomem energia e dependem significativamente da produção de ATP das mitocôndrias.

De fato, as mitocôndrias neuronais também são conhecidas por desempenhar um papel crítico na síntese de vários outros neurotransmissores importantes, como norepinefrina, dopamina, GABA e serotonina. Novamente, as mitocôndrias são indispensáveis ​​para o empacotamento desses neurotransmissores em vesículas sinápticas.

Além disso, as mitocôndrias também têm influência indireta na produção de neurotransmissores não clássicos, incluindo adenosina, ATP e óxido nítrico. Portanto, as mitocôndrias são extremamente essenciais para a síntese, empacotamento e armazenamento de vários neurotransmissores, cuja disfunção está ligada a várias doenças neurodegenerativas e a transtornos do neurodesenvolvimento.

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Musculação e dieta cetogênica para prevenção do declínio cognitivo

O exercício é um fator importante para melhorar a longevidade, a saúde física e mental e a função cognitiva. Além disso, há uma forte associação para a prevalência de demência em idosos com sarcopenia (perda muscular relacionada à idade).

O fato assustador é que a sarcopenia nos atinge aos 30 anos, quando a massa muscular esquelética começa a cair em média 5% por década. Após os 60 anos, a taxa de sarcopenia acelera ainda mais, sendo 3x maior se você tiver demência! Portanto, é importante entender a ligação entre a saúde muscular e cognitiva, os mecanismos fisiopatológicos subjacentes e as possíveis contramedidas baseadas no estilo de vida que podem ser feitas para retardar ou reverter a sarcopenia.

Os quatro mecanismos propostos que são melhor apoiados pela ciência incluem o metabolismo da insulina, o metabolismo da proteína, a função mitocondrial e a inflamação sistêmica (veja a figura abaixo).

Mecanismos que ligam a perda de massa magra ao declínio cognitivo (Oudbier et al., 2022)

Perda de massa magra reduz a secreção de miocinas

As miocinas são liberadas pela contração muscular. Atuam como moléculas de sinalização para outras partes do corpo. Duas miocinas importantes são a catepsina B e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que também é gerado pelo músculo.

A catepsina B pode atravessar a barreira hematoencefálica e impactar diretamente algumas vias que envolvem o desenvolvimento de neurônios. O BDNF promove a expressão de genes envolvidos na biogênese mitocondrial neuronal. O BDNF também desempenha um papel importante na manutenção de um pool saudável de mitocôndrias, na regulação do estresse oxidativo e melhoria metabólica.

Indivíduos sedentários ou que praticam exercícios com pouca frequência podem inibir indiretamente a liberação de miocinas e seus efeitos benéficos na massa muscular, biogênese mitocondrial, inflamação e metabolismo energético. Mesmo o desuso de curto prazo (7 a 10 dias) causa perda muscular.

As estratégias de prevenção para preservar os músculos e a cognição exigirão treinamento de resistência (atingir as fibras tipo 2), treinamento aeróbico, alimentação cetogênica, suplementação adequada (por exemplo, creatina, cetonas). Para aqueles que procuram apenas dar o primeiro passo na prevenção, a intervenção mais importante no estilo de vida seria simplesmente evitar a inatividade e melhorar os biomarcadores metabólicos (por exemplo, tratar resistência insulínica).

Sedentarismo leva a alterações mitocondriais, as quais por sua vez contribuem para o estresse oxidativo, inflamação, resistência insulínica e ativação da via ubiquitina-sistema proteasoma, relacionado à degradação muscular. Insulina alta perifericamente correlaciona-se com insulina alta no cérebro. Como o número de receptores de insulina no corpo e no sistema nervoso vão se reduzindo com o envelhecimento, a situação agrava-se se o consumo de carboidratos permanece alto. Se a pessoa não malha e come muito carboidrato, o problema agrava-se.

Uma opção para melhorar o metabolismo mitocondrial e a produção de mitocinas é aumentar os níveis de corpos cetônicos, com jejum, uso de Triglicerídeos de Cadeia Média (TCM), sais ou cetonas exógenas. Sais de cetonas e ésteres de cetonas ainda não estão disponíveis em todos os lugares do mundo, mas o TCM sim. Além disso, o TCM é alternativa mais barata neste contexto.

Lembrando que, a dieta cetogênica tem riscos, como aumento da incidência de litíase renal (pedras nos rins). Por isso, quem deseja fazer essa dieta deve caprichar no consumo de líquidos. Pode ser necessária também a suplementação de citratos. Outro possível efeito colateral da dieta cetogênica é a pressão baixa. Com a queda no consumo de carboidratos, perdemos mais sódio pela urina, o que gera mais tontura. Além de aumentar o sódio da dieta, outros eletrólitos podem ser suplementados. Aprenda mais em https://t21.video.

Muitas pessoas preocupam-se com a elevação do colesterol e dos níveis de LDL com o aumento do consumo de gorduras. No contexto da dieta cetogênica, sem açúcar, parece não haver problema pois o LDL que aumenta não é aterogênico (pequeno e denso) e sim o LDL grande. Já quando a dieta além de gordura, contém muito carboidrato o LDL que aumenta é pequeno, denso e mais aterogênico. Além disso, na diea cetogênica triglicerídeos diminuem, balanceando esse efeito do aumento do LDL. Aprender a analisar outros biomarcadores é importante. Veja o artigo sobre o tema.

Resistência insulínica em diferentes tecidos

O corpo produz e gasta ATP o tempo todo. Para produzir esta molécula energética usa carboidratos, gorduras e, às vezes, proteína. Apesar do ATP ser necessário 24 horas por dia, nós não comemos o tempo todo. Algumas pessoas comem duas vezes ao dia, outras comem três vezes ao dia. Tem gente que come 5, 6, 7 vezes ao dia.

O fato é que não comemos o tempo todo e para lidar com esse suprimento esporádico de energia, existem mecanismos de transporte, armazenamento e utilização de nutrientes em vários tecidos do corpo. Para os nutrientes entrarem nas células do tecido, há uma sinalização, uma abertura de portas. Grande parte deste mecanismo é dependente da insulina, hormônio com várias funções no organismo.

Funções da insulina

Contudo, muitas pessoas desenvolvem resistência à insulina. Excesso de carboidratos simples, sedentarismo, excesso de peso, tabagismo, estão entre as causas da resistência ao hormônio insulina, mas existem outras:

Adaptado de Noakes et al., 2023

A resistência à insulina em um tecido cria um efeito indireto nos outros tecidos do corpo, por meio do qual eles tentam compensar a eficiência reduzida do tecido resistente ao hormônio. A resistência à insulina de vários tecidos aumenta o risco de acúmulo de gordura no fígado.

Estados resistentes à insulina, como obesidade e diabetes tipo 2, são caracterizados por uma redução na flexibilidade metabólica. Isto significa que os tecidos, que em estado saudável usam o que tiverem à disposição (como glicose após as refeições e gordura retirada dos estoques no estado de jejum), na resistência insulínica ficam totalmente sem energia. E o corpo sofre. Mas há como restaurar a função mitocondrial e a flexibilidade metabólica.

Indivíduos obesos e diabéticos exibem taxas de eliminação de glicose plasmática mais baixas e níveis de glicose basal aumentados. No diabetes tipo 2, esses efeitos são parcialmente explicados pela captação hepática prejudicada de glicose e uma redução na supressão da produção hepática de glicose pela insulina. Além disso, a captação de glicose no músculo esquelético é prejudicada no diabetes tipo 2.

A resistência à insulina não afeta apenas o metabolismo da glicose, mas também afeta o tecido adiposo, que passa a liberar menos gordura para a queima.

Em indivíduos obesos não diabéticos, há redução da captação de glicose pelo músculo esquelético. Além disso, indivíduos resistentes à insulina podem apresentar aumento da lipogênese hepática, levando a maiores concentrações de triglicerídeos hepáticos no estado pós-prandial, um resultado contra-intuitivo, uma vez que é uma via estimulada pela insulina.

A razão para esse efeito é que o suprimento de sangue do pâncreas vai diretamente para o fígado, e a resposta inicial à resistência à insulina é o aumento da secreção de insulina. No entanto, indivíduos resistentes à insulina têm uma redução significativamente maior na captação de glicose muscular, indicando que a resistência à insulina afeta diferentes tecidos em diferentes graus, o fígado sendo menos severamente afetado do que o músculo.

A liberação de triglicerídeos hepáticos pós-prandial é maior em pessoas com doença hepática gordurosa do que em pessoas saudáveis, embora a taxa de secreção basal seja a mesma. Este resultado implica que não é uma maior presença de gordura no fígado que causa o aumento da produção de triglicerídeos, mas sim a resistência à insulina.

Quando um tecido do corpo é resistente à insulina, o metabolismo reduzido causa aumento dos níveis de glicose e gorduras no plasma, o que afeta outros tecidos do corpo. O maior efeito é o fígado ficar sobrecarregado com glicose e atingir rapidamente sua capacidade máxima de armazenamento quando o músculo esquelético é resistente à insulina.

Isso leva a um aumento duplo na glicose plasmática. Quando o músculo esquelético é resistente à insulina, o fígado fica sobrecarregado e, com o tempo, isso faz com que o fígado pare de funcionar normalmente e desenvolva resistência à insulina também. São muitas as consequências da resistência insulínica em todos os tecidos:

Adaptado de Noakes et al., 2023

Os tecidos não mudam repentinamente de sensibilidade normal para resistente. Em vez disso, haverá uma redução gradual da sensibilidade à insulina ao longo de anos, a depender principalmente da forma como o indivíduo alimenta-se. Quando um tecido é resistente à insulina, todos os outros ficam sobrecarregados para compensar, o que pode levar ao desenvolvimento de resistência à insulina também nesses outros tecidos.

Quando o músculo esquelético é resistente à insulina, há uma diminuição significativa na flexibilidade metabólica (porcentagem de oxidação da glicose), bem como na porcentagem pré-prandial de oxidação da glicose e na quantidade total de oxidação, ambas reduzidas. Esses efeitos agravam-se conforme todo o corpo vai tornando-se resistente à insulina.

A resistência à insulina surge como uma deterioração progressiva. Nas fases iniciais, seria de esperar um pequeno aumento na insulina em jejum, depois um pequeno aumento na glicose em jejum e um aumento maior na insulina e, finalmente, um aumento nos triglicerídeos em jejum. Eventualmente, é claro que a liberação de insulina não consegue acompanhar a resistência e os níveis de insulina caem, a glicose aumenta e o diabetes ocorre (Pearson et al., 2016).

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